妊娠高血压征
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- 妊娠高血压征
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- 妇产科
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详细介绍
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介绍
妊娠高血压综合征(简称妊高征)为常见的而又严重影响母婴安全的疾病。提高产前检查及处理，则可使妊高征引起的孕产妇死亡率明显降低。我国1984～1988年在选点地区的7 485例孕产妇死亡中，前5位主要死因产科出血、心脏病、妊高征、羊水栓塞、产褥感染战友全部死因构成比的77.4%。妊高征的防治是极为重要的。
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病因
妊高征的确切病因至今尚未完全明了，因而现在仍缺乏有效地预防措施，探讨其病因始终是产科领域重要课题。基础医学的发展推动了这方面研究的不断深入。并取得了可喜的进展。多年来国内、外许多学者进行了多方面的观察、研究和探索，提出了各种学说，如免疫学说，子宫-胎盘缺血学说，遗传学说，血管活性物质失衡，凝血系统与纤溶系统失调学说，缺钙及其他等，但仅能说明部分机制，故有人认为妊高征是多因素综合作用的结果。
1.免疫学说
妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学角度上看类似于器官移植，带有父方异体抗原成分的胚胎，对母体来说是一个移植物，母体免疫系统对此进行识别并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答，直至胎儿娩出。可以设想一旦母胎之间的平衡失调，那么异体的胚胎抗原将被排斥，并造成临床上的病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。
2.胎盘或滋养细胞缺血学说
(1)滋养细胞黏附分子表达与妊高征：胎儿-胎盘的生长发育主要取决于细胞滋养细胞(cytotrophoblast，CTB)分化和子宫胎盘血管网络的构建。CTB可以形成合体滋养细胞和间质滋养细胞(即绒毛外滋养细胞)。早孕时CTB分化形成游离绒毛和固定绒毛。前者直接浸泡在绒毛间隙中，与母血进行营养物质及气体交换，后者增生并突破子宫内膜的基底层，成为间质滋养细胞浸润蜕膜、肌层和血管。早孕时血管浸润仅达蜕膜层，中期妊娠时浸润达浅肌层1/3，晚孕期间质滋养细胞分散在局部蜕膜、肌层及血管区。间质滋养细胞沿螺旋小动脉逆行浸润逐步取代血管内皮细胞，深入血管壁，降解血管平滑肌及弹力纤维，使血管腔扩大，血流阻力下降，血流量增大。这一过程称为血管重铸。而CTIS与蜕膜表面粘连、附着，沿着血管内皮逆行转移和向蜕膜间质浸润的这种生物学行为与其表面黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)表型有关(CAM是一类广泛分布于细胞表面和细胞外基质的糖蛋白。
它分为4大家族：整合素家族、钙调素家族、选择素家族和免疫球蛋白超家族)。例如，浸润型细胞表面表达整合素α1、α5和β1，而粘连型的整合素表型则为α6和β4。在整个胚胎着床及胎盘形成过程中，滋养细胞黏附分子表型随之发生相应的转换。一旦表型转换障碍，则可导致滋养细胞浸润能力受损和浅着床。妊高征患者胎盘的CTB黏附表型转换模式存在明显障碍。整合素α6β4，α6vβ6和E-钙调素表达水平高；但缺乏αvβ3、α1β1、VE-钙调素，血管黏附分子及血小板黏附分子等表达;从而不能完成黏附表型的转变，不能由上皮表型拟合形成血管内皮表型并获得浸润表型，导致CTB分化浸润受阻，不能浸润蜕膜、肌层及螺旋小动脉，使胎盘血管网络生长发育不良，造成胎盘浅着床和胎盘缺血、缺氧的病理性改变。
目前对CTB调节表达CAM的确切机制还不完全清楚。体外培养CTB的浸润实验模型提示：低氧张力可以通过调节CTB黏附表型，抑制CTB体外浸润能力。Pijnenbong等发现妊高征患者CTB存在自身内在的缺陷，使之不能表达以玻璃黏蛋白和纤维结合素为配体的整合素分子。Irving等认为调节CTB表达CAM主要是受CTB自分泌和旁分泌过程中的一些细胞生长因子影响。如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，转化生长因子等。另外，TNF-α，IL-1α，IL-1β等一些炎性细胞因子也可影响CTB表达CAM。
(2)血管内皮生长因子与妊高征：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种分泌性糖基化多肽因子，具有强烈的促血管生长及增加微血管通透性作用，是一种特异性的内皮细胞有丝分裂原，是人体生理性新生血管网形成的重要因子。胎盘是一个充满血管网络的器官，在胎盘血管发育过程中，VEGF发挥重要作用。
实验表明，VEGF在妊娠各个时期均发挥作用。早孕时，VEGF与胎盘新血管形成及滋养细胞分化、浸润有关。中、晚孕时，可能有降低血流阻力、提高局部血管通透性、加强物质交换的作用。人类胎盘的VEGF主要分布于细胞滋养细胞、合体滋养层细胞、血管内皮细胞和绒毛间质细胞。VEGF在胎盘主要由合体滋养细胞分泌，能影响胎盘血管网形成及滋养细胞本身分化，浸润。张曦、刘霞等证实：妊高征时，胎盘绒毛滋养细胞VEGF分泌量及胎盘血管密度显著减少，且与病情严重程度密切相关。VEGF的主要作用是促进血管生成，改善血液供应。在血管生成的过程中，往往有多重血管生成因子的协同作用，但只有VEGF是特异性地作用于内皮细胞。胎盘是一个充满血管网络的器官，在胎盘血管发育及胎儿生长过程中，VEGF发挥着重要作用。VEGF表达下调，可能会引起胎盘血管构建的改变，胎盘血管面积下降，影响胎盘的血液供应。VEGF水平下降表明它影响了滋养细胞的分化和增殖，造成滋养细胞侵入功能障碍，从而影响螺旋小动脉的生理性变化，导致妊高征的发生。
(3)胎盘生长因子与妊高征：胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)是VEGF家族成员之一。它主要在胎盘组织中表达，目前发现有PLGF-1，PLGF-2，PLGF-3 3种同种异构体。其基因位于人类第14号染色体q24～q31区，可与细胞表面的酪氨酸激酶受体(FLT-1)特异性结合发挥生物学作用。PLGF不仅具有诱导血管内皮增生迁移和激活作用，而且对滋养细胞的增殖等起调节作用。体外培养发现，滋养叶细胞能表达PLGF受体。PLGF在胎盘局部可通过自分泌和旁分泌方式调节内皮细胞和滋养细胞的功能。缺氧可抑制滋养细胞PLGF的分泌。
3.肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)
(1)肾素基因与妊高征：肾素是RAS中的限速酶，其功能是将血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)转化为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)。动物实验发现：肾素基因限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)与高血压有关。但Arngrimsson等进行家系分析显示，妊高征患者及其配偶间RFPL无统计学差异，推测肾素基因RFLP与妊高征的发生无相关性。
(2)肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)：RAS是一种激素内分泌系统，在心血管功能调节、水盐平衡调节中起重要作用。血管紧张素Ⅱ受体(angiotensin receptor，ATR)是RAS的效应器，介导血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生理学效应，是RAS作用的关键环节，在调节血压、体液平衡和血管重铸方面发挥重要作用。而AGT是AngⅡ的前体。AGT分子在235位置上有2种氨基酸类型：蛋氨酸(Met235)和苏氨酸(Thr235)，其中Thr235类型AGT与原发性高血压发生密切相关。
(3)血管紧张素转换酶基因接入/缺失多态性与妊高征：在RAS中，ACE是将AngⅠ转换成具有生理活性的AngⅡ的关键酶，也有使血管舒张剂――缓激肽失活的作用，在血管生理调节过程中起重要作用。ACE浓度与其基因多态性呈明显的相关性。该基因第16内含因子的一段ALu序列的插入/缺失(insertion/deletion，I/D)多态性影响其转录速率。当存在该ALu重复序列(插入型，Ⅱ型)时，ACE基因转录速率下降，从而使合成减少。ACE基因的3种基因型中(Ⅱ，DD，I/D)，以DD型ACE平均水平最高，其次是I/D型，Ⅱ型最低。周宁，朱铭伟，吴延一，尚涛等检测了妊高征患者和正常妊娠妇女的ACE基因型出现频率及其浓度，发现DD>I/D>Ⅱ，说明DD型或D型等位基因在妊高征孕妇中占绝对优势，提示ACE基因的缺失多态性与妊高征的发生有关，D等位基因为妊高征的易感基因，可能是由于该基因控制血浆和细胞内ACE表达所致。DD型者血浆浓度高，AngⅡ生成增加，同时缓激肽降解使依前列醇(前列环素)和前列腺素E2(PGE2)合成障碍，但血栓素A2(TXA2)的合成并未减少，致PGI2/TXA2比值减少，外周血管阻力增加，凝血异常，胎儿-胎盘间血流减少，促使妊高征发生。黄艳仪等研究结果则相反，妊高征患者中ACE基因以Ⅱ型为主，这可能与不同类型的妊高征有关，不同类型、不同临床表现的妊高征亦可能有不同类型的基因表达。
(4)血管紧张素Ⅰ、Ⅱ型受体与妊高征：妊高征时血管对AngⅡ的敏感性增加，其机制可能与扩血管活性物质的产生减少和外周血管ATR种类、数目和亲和力的改变有关。ATR分为2型，目前在人和高等哺乳动物只发现1种ATR(angiotensin Ⅰ receptor，AT-1)。由于AT-1介导AngⅡ的主要生物学作用，ATR基因的研究主要着重于AT-1基因多态性研究。Bnnardeaux等运用PCR扩增了60例具有家族易感性高血压患者的AT-1基因全部编码区和3′非翻译区，并结合单链构象多态，检测到了5个多态位点(T637→C、A1062→G、A1166→C、G1517→T和A1878→G)，只有3′区1166多态位点的C等位基因频率在高血压家族史的患者中明显升高，从而提示AT-1基因A1166多态位点的等位基因的频率与原发性高血压呈显著相关。胡玉红、尚涛等研究发现AT-1基因第A1166位点核苷酸的变异与妊高征显著相关。妊高征患者AT-1基因A1166位点的多态变异等位基因C频率明显增加，基因型AC、CC频率明显高于正常妊娠组，提示AT-1基因A1166位点的多态性与妊高征发病有关。有人发现妊高征患者与正常妊娠及胎儿AT-1 3种等位基因多态性(573C→T，1062A→G，A116→C)和AT-1基因3′的双核苷酸重复序列(CA)n多态性变异频率无明显差别，然而妊高征患者双核苷酸重复序列等位基因中的A4和573T。等位基因母胎传递频率比正常妊娠明显增高，且A4和573T存在部分连锁不平衡，认为A4和573T等位基因的变异可能减少AT-1的表达，而影响胎盘形成、胎盘PGI2分泌和胎盘的血流动力学。
(5)前列腺素与妊高征：前列腺素类与产科关系较密切的主要有2组，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2，后者比前者作用强4～8倍。PGE2和PGI2有抗AngⅡ的缩血管作用，使血管扩张，PGF2α和TXA2有缩血管作用，二者形成平衡。TXA2还有活化血小板作用，使血小板集聚，血栓形成。二者不协调即可引起病理损害。实验发现妊高征患者胎盘中及尿内PGE2和PGI2的含量低，而PGF2α和TXB2(TXA2的代谢产物)含量明显升高，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2的比值明显低于正常孕妇。
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预防
1.妊高征的监测
由于妊高征的病因尚未完全明确，故不能完全预测其发病，对有高危因素的孕妇，给予适当的处理，密切追踪随访，以便早诊断、早治疗。减少中、重度妊高征的发生，对保障母婴健康有重要的意义。
(1)临床观察(物理学方法)：
①平均动脉压(mean arterial blood pressure，MAP)：平均动脉压(MAP)=舒张压+1/3脉压。中期妊娠的MAP(MAP-2)水平由于血液稀释及胎盘循环形成，血流阻力下降，使血压降低，尤其舒张压下降较明显，使脉压加大，妊娠22～26周MAP最低。而有妊高征倾向者，由于血管对AngⅡ敏感性增强，血管痉挛、血压升高.MAP-2≥85mmHg，将来发生妊高征的几率高，但假阳性率也高，故有人提出以MAP-2≥90mmHg，可提高敏感性。
②翻身试验(roll over test，ROT)：测定方法：一般在妊娠26～30周进行。孕妇左侧卧位时测血压，翻身仰卧5min再测血压。若仰卧位舒张压较左侧卧位≥20mmHg为阳性，提示孕妇有发生妊高征的可能性。因仰卧位时妊娠子宫压迫腹主动脉，可使血管紧张素Ⅱ敏感性增强，使血压升高。血管紧张素敏感性高的孕妇后期可能发生妊高征。
③体重指数(body mass index，BMI)：测定方法：BMI=体重/身高2×100，孕中期BMI≥0.24者，妊高征的发生率可高达20.8%。
④等量握拳运动实验(isometric handgrip exercise test，IET)：增加全身血管阻力而使血压升高，用舒张压对此试验的反应可以显示孕妇血管的反应性，预测妊高征。测定方法：孕妇左侧卧位休息10min，测左臂血压，嘱孕妇用左手以最大力量压缩另一预先已经充气的血压计充气带30s，确定最大压力后以50%的最大压力握3min，再测左臂血压，上升20mmHg为阳性。
(2)实验室检查：
①纤维结合蛋白(fibronactin，FN)：是一种大分子的糖蛋白，血浆中FN主要来自肝脏和血管内皮细胞，它主要存在于血管内皮的基底膜上，血管内皮受损时，FN过度释放到血中。研究表明，妊高征患者早孕时，FN即可升高，中期妊娠后则显著升高，且在高血压及蛋白尿出现之前4周即可升高。各实验室的正常值不一致，有报告>255mg/L或>539mg/L为异常。Cazarchick报道血浆FN≥400μg/ml时，阳性预测值为94%。有人建议动态监测血浆中FN值，其预测值更高。
②尿钙测定：有学者发现妊高征孕妇在中期妊娠时肾小球滤过率下降，尿钙排出量显著低于正常孕妇。孕10～24周间尿钙排出量低者，以后发生妊高征的可能性增高，以先兆子痫的预测值，95%可信限为87%；>195mg/24h，95%可信度为2%，有显著差别。
③尿微量白蛋白/肌酐比值(Pr/Cr)：肾小球基底膜在正常情况下，可能通过分子量16时可预告妊高征。
2.妊高征的预防措施
(1)建立健全的三级妇幼保健网，加强对育龄妇女的健康教育，使其了解妊高征对母婴的危害，以使基层妇幼保健组织对其早期进行产前检查。
(2)提高产前检查的质量，对孕妇进行系统管理，对高危人群加强监护。
(3)指导孕妇在妊娠期间的食品卫生与营养。食用低热量高蛋白及新鲜蔬菜的食物。
(4)补钙有孕期调查低钙饮食人群的报告显示，妊高征的发生率远远高于高钙饮食的人群。钙可降低血管平滑肌对血管紧张素Ⅱ的敏感性，稳定细胞膜，维持钠钙平衡。丛克家建议补钙时间始于孕20～24周或孕28～32周，每天补钙2g较好。
(5)口服小剂量阿司匹林：妊高征时前列腺素与血栓素功能失衡。小剂量阿司匹林可以防止血小板集聚，增加AngⅢ性，防止微血栓形成和内皮细胞损伤。一些学者报告50～100mg/d的阿司匹林作为妊高征的预防药。但也有人不主张常规应用阿司匹林预防妊高征，因可能增加产前、产时及产后大出血和新生儿自然出血症。
(6)维生素E预防妊高征：维生素E是一种抗氧化剂，而妊高征患者中脂质过氧化作用加强，有人指出利用维生素E来预防妊高征。
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检查
根据病史、临床表现及辅助检查可以做出诊断。
妊娠期高血压BP≥140/90mmHg，妊娠期首次出现，并于产后12周恢复正常，尿蛋白(-)；患者可伴有上腹部不适或血小板减少，产后方可确诊。
子痫前期轻度BP≥140/90mmHg，孕20周以后出现；尿蛋白≥300mg/24h或(+)。可伴有上腹不适、头痛等症状。
重度BP≥160/110mmHg、尿蛋白≥2.0g/24h或(++)、血肌酐>106μmol/L、血小板<100×109 /L、微血管病性溶血(血LDH升高)、血清ALT或AST升高，持续性头痛或其它脑神经或视觉障碍，持续性上腹不适。
慢性高血压并发子痫前期高血压孕妇妊娠20周以前无尿蛋白，若出现尿蛋白≥300mg/24h；高血压孕妇孕20周前突然尿蛋白增加，血压进一步升高或血小板<100×109 /L。
妊娠合并慢性高血压BP≥140/90mmHg，孕前或孕20周以前或孕20周后首次诊断高血压并持续到产后12周后。
