一、发病原因

　　1、慢性支气管炎症性损伤

引起慢性支气管炎的各种因素如感染、吸烟、大气污染、职业性粉尘和有害气体的长期吸入，以及过敏因素等均可引起支气管慢性炎症，使管腔狭窄形成不完全阻塞，使吸气时气体容易进入肺泡，而呼气时由于胸膜腔内压力增加，支气管进一步闭合，导致肺泡中残留气体过多和肺泡过度充气。慢性炎症还可损伤小支气管壁软骨组织，使支气管失去正常的支架作用，和呼气时支气管易于陷闭，阻碍气体排出，导致肺泡内气体积聚过多，肺泡内压力升高和过度膨胀。此外，由于肺泡内压的增高，使肺泡壁的毛细血管受压，肺组织血液供应减少和营养障碍，亦可引起肺泡壁弹性减退。因此，慢性支气管炎症性损伤为引起阻塞性肺气肿的重要原因。

　　2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调

目前认为体内的某些蛋白水解酶对肺组织具有损伤破坏的作用，而抗蛋白酶对于弹力蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制的效能。蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免受破坏的重要因素。

　　3.遗传因素

肺气肿的发生还与遗传因素有关。正常人血清中α1-AT是按常染色体隐性基因遗传的。

　　二、发病机制

　　1、慢性支气管炎症性损伤

引起慢性支气管炎的各种因素如感染、吸烟、大气污染、职业性粉尘和有害气体的长期吸入，以及过敏因素等均可引起支气管慢性炎症，使管腔狭窄形成不完全阻塞，使吸气时气体容易进入肺泡，而呼气时由于胸膜腔内压力增加，支气管进一步闭合，导致肺泡中残留气体过多和肺泡过度充气。慢性炎症还可损伤小支气管壁软骨组织，使支气管失去正常的支架作用，和呼气时支气管易于陷闭，阻碍气体排出，导致肺泡内气体积聚过多，肺泡内压力升高和过度膨胀。此外，由于肺泡内压的增高，使肺泡壁的毛细血管受压，肺组织血液供应减少和营养障碍，亦可引起肺泡壁弹性减退。因此，慢性支气管炎症性损伤为引起阻塞性肺气肿的重要原因。

　　COPD气道炎症的发生机制为，当机体因吸烟、感染及环境污染等因素刺激时，单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等迅速合成并释放细胞因子，如IL-1、TNF-α、IFN等，这些因子可诱导血管内皮细胞合成黏附分子(ICAM-1，VCAM-1)增加。此外，还可激活白细胞表面的黏附分子(LFA-1，VLA-4，MAC-1等)使其表达上调，并与内皮细胞上相应的黏附分子相互作用，导致白细胞快速黏附，并跨越内皮转移到炎症部位参与炎症反应。同时上述的致病因素，如吸烟、感染等对肺组织的损伤亦可刺激上皮细胞、巨噬细胞产生中性粒细胞趋化因子IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)，激活并趋化中性粒细胞在靶部位聚集，从而加重了炎症反应。此外，活化的中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶可使支气管上皮脱落，纤毛运动减退，黏液分泌亢进，导致黏液潴留和细菌繁殖，使炎症反复发作并迁延不愈。

　　2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调

目前认为体内的某些蛋白水解酶对肺组织具有损伤破坏的作用，而抗蛋白酶对于弹力蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制的效能。蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免受破坏的重要因素。如抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可导致肺组织结构破坏发生肺气肿。

　　(1)抗蛋白酶：

人体中的抗蛋白酶系统，即蛋白溶解酶的抑制物(protease inhibitor)，其中α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)是活性最强的一种。此外，还有α2-巨球蛋白(α2-M)和抗白细胞蛋白酶(antileukoprotease，ALP)。α1-AT是一种急性相反应蛋白，由肝脏合成，分子量45～56KD，正常血清浓度为1360±176mg/L。在感染等多种炎症反应中血清α1-AT水平可升高，可抑制多种丝氨酸蛋白酶的活性。α2-M主要亦由肝细胞合成，分子量大，当血管通透性增加时，肺组织中水平始升高，ALP的合成与排泌均在气道，具有灭活弹性蛋白酶的效能。因此，正常情况下，α1-AT、α2-M及ALP协同发挥保护肺和气道，使其不被蛋白酶所破坏。

　　(2)蛋白酶：

破坏肺组织的蛋白酶其主要来源有二：一来自病原菌的外源性蛋白酶;二来自中性粒细胞和巨噬细胞的内源性蛋白酶，其中以人中性弹性蛋白酶(HNE)最为重要，与肺气肿发病也最为密切。HNE为一种丝氨酸蛋白酶，每个中性粒细胞内约含3mg，106个粒细胞在体外能水解0.4mg肺弹性硬蛋白。α1-AT可与HNE呈1∶1结合成不易解离的复合体，使弹性蛋白酶灭活。巨噬细胞弹性蛋白酶则为一种金属蛋白酶，需有金属离子存在始能发挥作用。巨噬细胞中的蛋白酶含量仅相当于中性粒细胞的1/10，它不受α1-AT抑制，反而可使α1-AT水解而失去抗HNE的作用。

　　当支气管-肺发生感染时或纸烟烟雾和其他有害物质长期刺激下，肺泡巨噬细胞和中性粒细胞大量聚集并活化，释出弹性蛋白酶，当蛋白酶的含量和活性超过了局部肺组织中抗蛋白酶(α1-AT为主)的抑制效能时，弹性硬蛋白则被降解，引起肺组织消融，肺泡间隔毁坏，肺泡腔扩大，小气道在呼气时失去了周围间隔的支持而陷闭。导致了肺气肿的发生。

　　此外，在肺气肿发生过程中，中性粒细胞和肺泡巨噬细胞还生成并释放氧自由基，将α1-AT中具有活性的核心蛋氨酸氧化而形成亚砜，从而使其抗蛋白酶的活性明显降低。吸烟者的α1-AT活性仅为不吸烟者的60%，因此，吸烟可破坏蛋白酶-抗蛋白酶系统的平衡，促进肺气肿的发生和发展。

　　3.遗传因素

肺气肿的发生还与遗传因素有关。正常人血清中α1-AT是按常染色体隐性基因遗传的。在遗传过程中，正常人群绝大多数均由2个M型等位基因组成的纯合子，遗传表现型为PiMM，携带者的α1-AT血清浓度正常(>250mg/dl)。由2个Z型等位基因组成的纯合子，PiZZ为其表型，其血清α1-AT仅为正常人的10%～15%(<50mg/dl)，携带该遗传表型者为数很少，白种人群中仅约1∶2000(0.05%～0.07%);此外，与α1-AT缺乏有关的纯合子，其遗传表型为PiSS。至于由两个不同等位基因组合者为杂合子，遗传表型以PiMZ较多(4%～4.7%)，其次为PiMS(0.5%)和PiSZ(0.08%～0.14%)，其余的杂合子表型则更常见。根据对3724名国人调查表明，α1-AT遗传表型主要仍为PiMM，未发现1例PiZZ纯合子，其他类型如PiSS以及PiMZ和PiSZ等肺气肿发生率亦不高。因此，遗传性α1-AT缺乏所致的肺气肿在我国并不重要。

　　4.病理改变

大体检查见肺过度膨胀，弹性减退，剖胸后肺脏不能回缩。外观灰白或苍白，表面可见多个大小不一的大泡。镜下见终末细支气管远端气囊腔膨胀，间隔变窄，弹力纤维变细或断裂。肺泡壁变薄，肺泡孔扩大，肺泡破裂或形成大泡。与细支气管伴行的肺小血管呈炎症改变，中膜平滑肌水肿、变性和坏死，管腔狭窄甚至闭塞。因肺泡破裂和炎症的侵蚀破坏，肺毛细血管床数量及横断面积均减少。肺气肿时细支气管的病理改变与慢性支气管炎相同。

　　依据肺气肿累及肺小叶的部位，可将阻塞性肺气肿分为下列3种类型：

　　(1)小叶中央型肺气肿：

多见于肺上部，是由于终末细支气管或一级呼吸性细支气管因炎症而致管腔狭窄，其远端的二级呼吸性细支气管呈囊性扩张，其特点是囊状扩张的呼吸性细支气管位于二级小叶的中央区。

　　(2)全小叶型肺气肿：

呈弥漫性侵犯全肺，但以前下部为多见。是由于呼吸性细支气管狭窄引起所属终末肺组织，即肺泡管-肺泡囊及肺泡的扩张，其特点是气肿囊腔较小，遍布于肺小叶内。

　　(3)混合型肺气肿：

在同一肺内存在上述两型的病理变化。多在小叶中央型的基础上，并发小叶周边区肺组织膨胀。