幼年型类风湿性关节炎一般治疗

　　一、治疗

　　由于目前对JRA的原因和演变过程知之甚少，因此治疗原则主要是对症治疗、而非对因治疗。医师应尽量避免使用副作用严重的药物及有害无益的治疗手段。抗炎与理疗是治疗的基本措施。在漫长的治疗过程中要告知家长本病的慢性特征;要让病儿与家长树立战胜疾病的信心，尽量避免心理创伤，保证患儿正常的生长发育。

　 　1.水杨酸制剂和非甾体抗炎药

水杨酸制剂治疗JRA已有多年历史，其性也为大家所熟知，但有近半数病儿在水杨酸制剂治疗后出现肝毒性和严重的胃肠道反应，因此需要监测肝功能和是否发生胃肠出血。由于担心发生Reye综合征，所以在接触水痘或流感样疾病时主张停止使用水杨酸制剂。在应用水杨酸制剂几周之后无明显疗效时应改用其他药物。

　　目前应用的水杨酸制剂以肠溶阿司匹林(ASP)为代表，推荐剂量为50～80mg/(kg·d)，分3～4次服。血浓度为20～30mg/dl，1～4周内见效，病情缓解后使用剂量为10～30mg/(kg·d)，维持疗程可达数月。赖氨匹林和精氨匹林是阿司匹林(ASP)新型制剂，疗效同阿司匹林(ASP)，而不良反应很少，易为儿童接受。

　　许多解热镇痛药均有抗炎、抗风湿作用，鉴于它们在化学结构上与甾体类药物(如肾上腺皮质激素)不同，因此这类药物被统称为非甾体类抗炎药(NSAID)，阿司匹林(ASP)也同属NSAID范畴。现在还没有确切证据表明有另外哪一种NSAID类药比阿司匹林(ASP)更，但各国的医师都有自己的选药习惯。中国在相当长的一段时间习惯使用ASP，但缺乏缜密的不良反应观察。近年来中国医师应用其他NSAID的报告逐渐增多。美国风湿病医师认为阿司匹林(ASP)的肝、胃肠损伤不良反应多，治疗上多采用萘普生[10～15mg/(kg·d)，分2次服用]和甲苯吡咯酸[Tolmetin，20～30mg/(kg·d)，分3～4次服用]。近年研究者已开始筛选、试用有真正意义的选择性抑制环氧化酶2(COX-2)的新药，如Celerex和罗非昔布(Vioxx)，由于其高度选择性，不抑制COX-1，对胃肠道不良反应明显减少，这类药物将来有可能取代其他NSAID治疗急、慢性关节炎。

　　2.柳氮磺吡啶

因柳氮磺吡啶(sulfasalazine)治疗成人类风湿性关节炎而转用于JRA。该药是氨基水杨酸与磺胺吡啶通过偶氮键结合而成，其水杨酸部分在肠道不吸收。有观察证明该药治疗少关节型JRA及强直性脊柱关节病，但见效时间慢。该药可长期服用，且不良反应不明显，个别人会出现轻度胃肠道反应、白细胞减少、皮疹等。少数人因出现严重腹泻而需停药。严重不良反应主要发生在全身发病型JRA病人，其机制不清。

　　一个多中心、随机双盲与安慰剂对照研究表明，以柳氮磺吡啶50mg/(kg·d)治疗少关节炎型与多关节炎型JRA安全、，但约有1/3病儿不能耐受。该药治疗成人强直性脊柱炎伴周围关节炎也见突出疗效。初用剂量应10mg/(kg·d)开始，每隔1周增加剂量10mg/kg，剂量一般为30～50mg/(kg·d)，约4周见效，无不良反应者可用3个月或更长时间。不良作用有药物过敏、胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制、可逆性男性不育等。有人认为该药不宜在全身发病型JRA中使用。

　　3.甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是抗叶酸制剂，治疗JRA的作用机制不完全清楚，可能与抑制叶酸代谢、抗体合成、白三烯生成及抑制白细胞介素-1(IL-1)活性等作用有关。有些研究还证明甲氨蝶呤(MTX)能抑制成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞增生及中性粒细胞、天然杀伤性细胞的炎症反应。近年已有大量资料表明了甲氨蝶呤(MTX)临床应用的性和安全性，因此更多的人主张对确诊为JRA的病人早期使用甲氨蝶呤(MTX)，尤其是用NSAID治疗无效的全身发病型或RF阳性JRA病人。甲氨蝶呤(MTX)起效时间3～12周，病情缓解后仍需维持一段时间。

　　甲氨蝶呤(MTX)不良作用较轻，文献报告277例JRA患儿每周剂量为10mg/m2，用4～72个月(平均17.6个月)，仅有11.9%发生不同程度胃肠道反应，9%有一过性转氨酶升高，3.2%发生胃炎和口腔溃疡，1.8%发生消化性溃疡，各有1例发生明显贫血和粒细胞减少。虽然成人有用甲氨蝶呤(MTX)发生肝硬化的报告，但儿童罕见发生永久性肝损害。

　　国内报告早期使用甲氨蝶呤(MTX)治疗JRA，其缓解率明显高于按传统“金字塔”方案治疗的病人;在发病6个月内使用，其优于在病后6个月才开始使用的病人，其差别有非常显著性意义(P<0.005)，也有个例发生肝纤维化。但只要重视临床与实验室监测，多数JRA病人可以耐受甲氨蝶呤(MTX)治疗。Graham等(1992)跟踪随访服用甲氨蝶呤(MTX)长达5年的病儿也未见明显的肝毒性。Wallace和Sherry(1992)甚至建议在标准剂量无效的病儿可考虑增加剂量治疗。甲氨蝶呤(MTX)治疗JRA的推荐剂量为每周10mg/m2，良好监测下可增加剂量至每周30～50mg/m2。长期使用可能会发生淋巴细胞增殖性疾病，如B细胞淋巴瘤，EB病毒感染等，应予重视。

　　4.金制剂

一些对NSAID无效的病人经注射金制剂可能见效。若有认真监测，使用金制剂也比较安全。每次注射前需要查全血细胞计数，血小板计数及尿分析;体检要注意有无皮肤黏膜损伤;用药剂量以硫代苹果酸金钠为例，每周剂量为1mg/kg，可以从0.25mg/kg开始逐渐增加剂量。近1/3患儿可能有严重不良反应，如白细胞、粒细胞减少、血尿、蛋白尿、肝功损害等，此时必须停药。口服金(如金诺芬)虽比注射金不良反应轻，但其疗效并不优于安慰剂(Giannini等，1990)，常用剂量为0.1～0.2mg/(kg·d)。

　　5.羟氯喹

临床观察发现部分类风湿关节炎病人用抗疟药氯喹治疗，但一直因担心其致视网膜不可逆损伤而特别慎用于儿童。过量服用氯喹有严重毒性作用，且无解毒药。最常见的副作用是药物在角膜沉积，视网膜沉积并致其斑点状变性是最严重的后果，因此需要在用药同时随时监测视野。而羟氯喹(Hydroxycloroquine)则比普通氯喹副作用少得多，有人观察使用羟氯喹1年以上未见眼部疾患发生。羟氯喹剂量为5～7mg/(kg·d)，目前普通氯喹已很少有人使用。

　　6.青霉胺

经验表明JRA病人用青霉胺(Penicillamine)治疗也有一定，但Brewer等人的双盲对照研究(1986)并未显示青霉胺比安慰剂有更佳疗效;但在同一研究中羟氯喹也未显示比安慰剂有更好疗效。青霉胺最大用量为10mg/(kg·d)(最大剂量<750mg/d)，可从小剂量(50mg/d)开始，观察疗效，逐渐增加剂量。

　　7.糖皮质激素

糖皮质激素可以戏剧性地减轻JRA关节炎症状，但长期使用极具风险，且糖皮质激素并不能治愈风湿性关节炎，即使在用药过程中也不能阻止关节破坏的进展。用糖皮质激素往往撤减困难，一旦停药将出现严重的复发。由于JRA的慢性病程常致糖皮质激素应用数月、数年，其带来的严重不良反应将难以避免，因而除非其他药物宣告无效，一般避免使用糖皮质激素治疗。

　　全身发病型JRA与伴虹膜睫状体炎病儿有用糖皮质激素治疗的指征，但给药剂量宜采用能控制症状的最小剂量，且避免长期使用。采用小剂量隔天或静脉冲击方法也一样有疗效，且可能避免一些主要副作用。Picco等用甲泼尼龙(甲基强的松龙)中、小剂量冲击[5mg/(kg·d)，共3天，以后2.5mg/(kg·d)，3天]后改为泼尼松(强的松)1mg/(kg·d)的方法治疗危重全身发病型JRA，其结果与一开始就用泼尼松(强的松)1mg/(kg·d)的方法比较，发现可以较快获得临床缓解，不良反应少，且激素撤减较快。有人用小剂量泼尼松(强的松)[0.25～0.5mg/(kg·d)]治疗严重多关节炎也有较佳疗效。

　　报告认为甲泼尼龙冲击加甲氨蝶呤或加静注人血丙种球蛋白(IVIG)也能迅速达到很好的临床疗效。有人主张JRA合并明显贫血时是使用激素的指征。激素治疗JRA的机制不清，实验发现甲泼尼龙(甲基强的松龙)可减少CD4，CD8阳性T细胞数，并使两者比例恢复正常，甲泼尼龙(甲基强的松龙)还可以使B细胞数目减少和NK细胞增加。

8.免疫抑制剂

虽然Ansell和Pistoia等人(1993)的研究均已表明环磷酰胺(CTX)治疗成人类风湿性关节炎，国内也有环磷酰胺(CTX)治疗JRA的成功经验，但仍缺乏大系列，严格对照的资料。一般不主张在症状轻、无生命危险的JRA病人中应用免疫抑制剂。也有用环孢素、硫唑嘌呤治疗类风湿关节炎的报告，但其性与安全性均需慎重评价。

　　9.降阶治疗

大约在20世纪80年代提出了治疗类风湿关节炎的“金字塔”方案：即以NSAID为一线药物;以青霉胺，柳氮磺胺吡啶，抗疟药，金制剂等慢作用药物(SARD)为二线药物;糖皮质激素，甲氨蝶呤及免疫抑制剂为三线药物构成的一个选药“金字塔”，治疗从一线药开始，反应不佳再逐渐使用二、三线药。经过十多年用药实践，现多数医师认为;由于等待每一种药物发挥疗效使得病情迁延反复，逐渐加重，造成不可逆的关节损害，错失了控制病情的良机(1.5～2.0年内)。因此认为“金字塔”方案过于保守，对于顽固性病例，严重危及生命和关节并发症十分突出及糖皮质激素撤减困难病例，可尽早采用联合用药方案，以求尽快控制病情，此后再逐渐减少药物品种和剂量，这种方案称为“降阶方案”(step down bridge)。

　　降阶方案可采取2～3种药物联合，但同类药中不可使用2种，一般可采用NSAID 甲氨蝶呤(MTX)，或NSAID 甲氨蝶呤(MTX) 糖皮质激素，或糖皮质激素 甲氨蝶呤(MTX)。近年认为甲氨蝶呤(MTX)可以作为JRA病人联合治疗的首选药物，撤药次序首撤激素和NSAID，而慢性作用药物(SARD，包括柳氮磺吡啶、羟氯喹、青霉胺和金制剂)和甲氨蝶呤(MTX)可以是长期维持治疗的一个重要选择。但部分轻症病人单用NSAID足以控制病情，不可盲目应用联合治疗。

　　10.生物学制剂

大剂量免疫球蛋白的静脉滴注(IVIG)治疗难治性全身发病型JRA的疗效尚未能得到确认。Uziel报告IVIG治疗27例全身型JRA获症状改善，热退、激素用量减少，因此作者建议IVIG用于重型全身发病型JRA或长期治疗无效者。其他报告也认为IVIG可缓解晨僵、关节外症状和减少激素剂量。Elliott等人用抗TNFa单克隆抗体治疗儿童全身型JRA[10mg/(kg·次)，1周1～2次]有明显的退热及缓解厌食、浆膜炎等作用。用药后还见IL-6、可溶性TNFa受体、IL-1受体拮抗药(IL-1ra)以及C反应蛋白水平下降等免疫下调作用。该药虽能明显缓解全身症状，但对关节症状改善不明显。

　　其他生物制剂包括抗CD4细胞单克隆抗体(McAb)，IL-1受体拮抗药，抗IL-1，6，8，TNF及T细胞受体Vβ8链(TCR-Vβ8)单克隆抗体，rINF等生物学制剂已有动物与临床试验的依据。如果能够很好地解决人源性McAb，就可以制造出具有高抗体亲和性，能反复使用的McAb制剂，以、持续地抑制T细胞活性，较理想地控制病情，且副作用极少。

　　11.理疗

理疗对保持关节活动、肌力强度是极为重要的。所有儿童病例都要尽早开始为保护关节活动及维持肌肉强度所设计的锻炼。有些简单方法如清晨热浴、中药热浴都可能减轻晨僵及病情。明智地选择锻炼方式或夹板固定等手段有利于防止发生或纠正关节残废。

　　12.外科手术

偶尔需要骨科手术来治疗JRA，如早期施行的滑膜切除术偶有成功报告，但在儿童病例中治疗价值极有限。对严重关节破坏和残废病人可用关节置换术，尤其是髋和膝关节置换术可以助其恢复正常功能，但手术时机应选在儿童生长发育成熟之后才能进行。有些病人理疗无效后可采用肌肉松解术来减轻关节挛缩。

　　13.眼科治疗

要与眼科医师一道联合治疗JRA病人虹膜睫状体炎，由于早期治疗的重要性，对JRA病人，尤其是少关节Ⅰ型病人应每季度作一次裂隙灯检查，局部使用皮质激素和阿托品可以控制眼部的炎症。局部用药无效时也可以采用全身用药或局部注射皮质激素。

　　14.淀粉样变治疗

淀粉样变是JRA潜在的致死性并发症，欧洲及世界上其他一些国家统计大约有6%的JRA病人发生淀粉样变，但在美国病人中发生率极低，中国儿童极少报告。苯丁酸氮芥可用于淀粉样变治疗。

　　二、预后

　　JRA总体预后较好，给予适当处理后75%的病人不会严重致残，并发症主要是关节功能丧失而致残或因虹膜睫状体炎所致的视力障碍。当然JRA不同亚型预后不同;RF阴性JRA 80%～90%病儿预后良好，尽管其中一部分病儿长期处于活动状态，但较少发生关节功能残废。约有半数以上RF阳性JRA多关节型病人要发生永久性关节破坏和残废。全身型JRA病人经长期随访(7～10年)也有25%左右发生严重关节残废，虽然这些病儿RF均阴性。少关节Ⅰ型病人一般保留完好的关节功能，但有10%～20%病儿在疾病后期出现多关节炎表现，这部分人可能要出现关节破坏。少关节炎Ⅰ型病人中30%～50%要发生慢性虹膜睫状体炎，引起视力损害。少关节炎Ⅱ型病人预后不定，一部分人最终发展为慢性脊柱关节病，但一般不会严重丧失关节功能。

　　总而言之，JRA病人预后多数良好(约75%)，最终缓解率高，不留残废，但就个例而言预后难测，有些人在历经数年缓解后在成人期偶尔也会出现复发。有研究认为IgM型RF阳性滴度越高预后越差。