原发性肝癌一般治疗

　　原发性肝癌西医治疗

(一)治疗

　　早期治疗是改善肝癌预后的最主要因素。早期肝癌应尽量采取手术切除。对不能切除的大肝癌亦可采用多模式的综合治疗。

　　原发性肝癌的治疗以根治性切除疗效最佳;对不能切除的肝癌，可通过手术或非手术的综合疗法，使肿瘤缩小后再行2期或2步切除，抑或达到减缓肿瘤发展，延长生存期的目的;某些类型的小肝癌可以通过各种非手术方法的局部治疗而达到治愈的目的;晚期患者无法耐受各种治疗时，应以保肝、改善全身状况及对症处理为主，以减轻痛苦，提高生活质量。对手术、化疗、放疗、中医中药、免疫治疗和其他支持疗法、对症处理等综合措施，要从整体出发，针对病情合理选用，才能达到提高疗效的目的。

　　1.肝癌的化学治疗

　　(1)全身化疗：

全身化疗是肝癌药物治疗最基本的方法，应用广泛，可采用口服、静脉注射、腹腔注射、腹腔动脉或肝动脉灌注以及灌肠等多种途径给药。

　　为了减轻全身化疗的毒副作用，提高肝癌的治疗，临床上进行了许多药物应用研究发现，联合化疗较单一化疗疗效好且副作用轻。目前治疗肝癌的常用化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)等。

　　氟尿嘧啶(5-Fu)是治疗消化系统肿瘤最常用的药物，它在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，干扰DNA的生物合成，主要为S期特异性药物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷酸后，能掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有一定的治疗作用。单用氟尿嘧啶(5-Fu)对肝癌疗效不确切，据报道，氟尿嘧啶(5-Fu)单药治疗肝癌的率多在20%以下，患者生存期为2～5个月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶)，自60年代应用临床以来，发现其副作用为氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7～1/4，化疗指数为氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍，对肝癌治疗的率可达30%以上，患者生存期延长、肿块明显缩小、AFP水平下降，对原发性肝癌具有一定的疗效。氟尿嘧啶(5-Fu)静脉注射一般为10～12mg/(kg·d)，连用3～5天后，剂量可减半，隔日静脉注射一次，总量可达6～8g。替加氟(FT207)为800～1200mg/d，分四次口服，静脉给药15～20mg/(kg·d)。

　　多柔比星(阿霉素)具有一个蒽环平面，可以嵌入DNA碱基对之间并紧密地与DNA结合，因而在核酸中含较高浓度。由于其嵌合导致DNA空间结构改变，抑制DNA及DNA依赖性RNA的合成，是一种细胞周期非特异性药物。在多柔比星(阿霉素)蒽环中可能存在的电子还原成游离基，具有高度活性，是杀死癌细胞的机制之一。目前认为多柔比星(阿霉素)是治疗肝癌最的化疗药物之一，它进入体内后，在肝内聚集浓度最高，停留时间长，这一药代动力学特点有利于对肝癌的治疗。临床应用多柔比星(ADM)治疗肝癌较多，普遍认为它对肝癌具有较好的疗效，显效和率多在10%～30%，能使肝癌缩小或消退。多柔比星(ADM)治疗肝癌的疗效与地域有一定的关系，它对非洲肝癌疗效优于欧美。另有报道认为多柔比星(ADM)疗效与HBsAg有关，HBsAg阳性者疗效较好，其机制不清。多柔比星(ADM)显著的副作用是对心脏的毒性作用，这对多柔比星(阿霉素)的应用有一定的限制，长时间应用或一次性大剂量治疗时，需注意监测患者心脏变化，如在治疗过程中发现充血性心力衰竭的早期征象或心电图肢体导联QRS波群电压低于治疗前的70%时，应立即停止用药。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿霉素)与多柔比星(ADM)相比，具有高化疗指数、低毒性的特点，尤其是在心脏毒性方面，副作用小。多柔比星(ADM)应用累积量在550mg/m2以上较容易出现心脏毒性反应，而表柔比星(表阿霉素)累积量一般在1000 mg/m2以上才会出现心脏毒性的临床表现。表柔比星(表阿霉素)和多柔比星(ADM)只用于血管内注射，单次用量为60～80 mg/m2，每三周重复一次。联合用药时应减量。

　　丝裂霉素(MMC)是放线菌族的发酵产物，能与DNA共价结合交连，从而破坏细胞DNA结构，以达到对癌细胞的杀伤作用，属于细胞周期非特异性抗癌药。丝裂霉素对肝癌的治疗尚不肯定。南非曾报道应用丝裂霉素治疗肝癌无效，患者平均生存期仅34天;但来自日本的报道认为，丝裂霉素(MMC)治疗肝癌能取得较好的，患者生存期超过一年，治疗后可见癌灶坏死、纤维化。丝裂霉素(MMC)静脉注射常用剂量4～6mg/次，2次/周。口服2～6mg，1次/d，80～120mg为一疗程。

　　目前对肝癌仍以联合化疗为主，联合用药有协同抗癌作用，主要的毒副作用不重叠，所以具有高效和低毒副作用的特点。目前临床较常用的联合化疗方案有：

　　①MAF方案：丝裂霉素(MMC)8mg/m2，静滴，第1天，多柔比星(ADM)30 mg/m2，静注，第7天，氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg，静滴，第1～8天。每3周为一周期，3个周期为一个疗程。该方案对肝癌的完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)之和为27%。

　　②FMeA方案：氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m2，静滴，第1～5天，6周1次，多柔比星(ADM)40～60mg/m2静注，3～4周一次，司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m2，第1天口服。6周为一疗程，PR为21.1%。国内报道应用亚叶酸钙(醛氢叶酸)与氟尿嘧啶(5-Fu)治疗肝癌，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，静滴1～5天，多柔比星(ADM)40～60mg/m2，静注，第1天，丝裂霉素(MMC)6～8mg/m2，静注，第1天，亚叶酸钙(醛氢叶酸)100mg，在静滴氟尿嘧啶(5-Fu)后约2h静注，3～4周为一周期，四个周期为一疗程。40例中晚期原发性肝癌患者应用小剂量亚叶酸钙(醛氢叶酸)与FM或MAF方案静脉化疗，PR为30%，一年生存率为20%。

　　(2)经肝动脉介入栓塞及化疗栓塞：

经肝动脉介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization，TAE)和经肝动脉介入化疗栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization，TACE)。肝癌起病隐匿，一经发现往往是中、晚期，常失去手术时机。肝癌术后5年复发率在90%左右。对这些肿瘤近年采用经导管肝动脉化疗栓塞治疗，取得了令人鼓舞的疗效。正常肝脏接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，其中约75%营养来自门静脉，25%来自肝动脉，血氧供应约各占50%。肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉，仅肿瘤周边部分接受门静脉的血液供应，阻断肝动脉血流后，肝癌组织血液灌注量减少约90%～95%，而正常肝组织减少约35%，因此对正常肝组织损害不大。

　　目前该法主要用于多发的或较大肿瘤不宜切除者，以及部分肝功能代偿不良，不能耐受手术的肝癌和肝癌术后复发的治疗。门静脉分支癌栓不是绝对禁忌证，但重度黄疸、腹水等肝、肾功能严重损害时，则应避免使用该疗法。插管以超过胃十二指肠动脉和胃右动脉为宜，最好能超选择插至患侧肝动脉。常用的化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、卡铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞剂常用碘油和吸收性明胶海绵，药物微球也已大量用于临床。方法有三明治法，双动脉栓塞法，动脉、门静脉联合疗法及动脉升压化疗等。治疗1～2个月后可重复进行。第1次TAE目的是阻断肿瘤的动脉血供，第2次则是阻断已建立的侧支循环。也有反复进行，共3～10次，但反复TAE治疗会导致肝功能损害和加重门静脉压力，使病情恶化。根据病理研究的结果，术前和术后进行TAE治疗，仅对主瘤有不同程度的坏死，并不能杀伤子瘤、包膜内以及门静脉癌栓中有活力的癌细胞。故对能切除的肝癌不主张术前作TAE，也不宜以TAE作为预防肿瘤术后复发的常规方法。有报道反复TAE治疗原发性肝癌的生存率可达26.5%，但一般仅能暂时控制和使肿瘤缩小。因此，不能切除的肝癌经反复TAE缩小后宜争取切除。

　　①TAE或TACE适应证：

　　绝对适应证包括：

　　A.肝癌只侵犯门脉的三级分支。

　　B.肝功能为ChildA-B级的不适于手术切除者。

　　C.对适合于手术切除者，可行TAE治疗作为术前治疗，可进一步提高手术切除率，减少术中出血，提高手术后生存期。

　　D.肝癌破裂内出血。广义而言，凡瘤体占肝体积70%以下而门脉主干无癌栓者，皆可行TAE或TACE治疗。合并有大量腹水、重度食管静脉曲张者，可先行对症治疗，减少腹水和注射硬化剂或套扎曲张静脉后行TAE治疗，这些属于TAE治疗的相对适应证。

　　②TAE或TACE禁忌证：

　　A.肝癌体积占肝脏总体积70%以上。

　　B.碘过敏者。

　　C.门静脉主干癌栓形成。

　　D.伴有严重脏器功能不全，如心、肝、肺、肾功能严重损害者。

　　E.凝血机制障碍，伴有严重出血倾向者。

　　F.合并严重感染、糖尿病等并发症且未能控制者。

　　③化疗药物：常用的化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿霉素)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)等，联合应用方案与全身联合化疗一致，用药剂量一般大于全身用药。

　　A.化疗与栓塞疗法：经肝动脉注入化疗药物，顺铂(DDP)80mg/m2或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2 顺铂(DDP)70mg/m2，与碘化油混合，缓慢灌注，使癌灶受到缺血和化疗药物的双重打击。目前，这种治疗方法对不能手术切除的肝癌患者，是一种最佳的治疗手段。

　　B.化疗与肝动脉结扎：对肿瘤治疗的机制与化疗栓塞相同，主要在开腹探查时用于治疗已不能手术切除的肝癌患者。

　　C.缓慢释放型药物：将化疗药物制成缓释小颗粒或应用脂质体包裹，提高肿瘤灶内药物浓度，延长持续时间，以提高治疗。

　　D.微型动脉泵给药：通过埋置在皮下的微型动脉泵给药，使肝癌组织内保持高浓度药物，有利于肿瘤细胞的杀灭，具有方便、简单、并发症少等优点。

　　E.血管收缩剂：一些研究指出，肝动脉给药的同时应用全身血管收缩剂，由于肝癌癌肿内新生的血管舒张和收缩调控能力差，所以应用血管收缩剂后癌组织血液量相对较正常肝组织多，抗癌药进入癌组织的浓度更高。所以，血管收缩剂可作为动脉灌注化疗的增效剂。有人应用血管紧张素Ⅱ介导的肝动脉升压化疗栓塞(IHCE)对原发性肝癌进行治疗，结果显示：IHCE治疗后肝癌缩小50%以上者为57%，而TAE治疗仅为33.4%(P<0.01)。IHCE后二期手术切除及肿瘤坏死率达86%，而对照组仅为61%，两者差异显著(P<0.01);IHCE治疗组未出现严重并发症。结果表明应用血管紧张素Ⅱ可提高TAE的疗效。

　　④栓塞物：理想的栓塞物应具有永久保持栓塞而不被吸收，无局部及全身反应;栓塞物质能达到肿瘤的末梢动脉;不透X线，易于观察;操作简便等特点。

　　目前所用的栓塞物质尚不能全部满足上述条件，临床上最常用的栓塞剂为碘化油，碘化油对肝癌组织具有一定的导向作用，可选择性地滞留于肿瘤组织内，并能栓塞肿瘤组织的末梢血管。它既可以作为栓塞剂单独使用，又可与抗癌药物混合成乳剂，作为抗癌药物的载体，将抗癌药物导入癌组织内，缓慢而持久地发挥效力。另外，它还可作为放射性核素的载体，其用量根据肝癌大小而定，一般剂量为5～20ml。其他尚有明胶海绵、肌肉组织、脂肪组织、液态硅胶、聚乙烯醇海绵、磁控金属颗粒等。由于碘化油是一种末梢血管栓塞剂，当肝癌组织存在动-静脉瘘时，碘化油可经动静脉进入肺循环，引起肺栓塞，此时宜先注入明胶海绵等再注入碘化油。临床研究表明，化疗 碘化油栓塞治疗中、晚期肝癌患者，肿瘤缩小率为55%，一年生存率达10%;化疗 碘化油栓塞 明胶海绵栓塞治疗组患者肿瘤缩小率79%，其中5%患者肿瘤基本消失，一年生存率45%。

　　⑤TACE的治疗：TACE治疗可以将化疗药物与碘化油制成乳剂，灌注到瘤区内，这是一种较为简单的TACE治疗方法。目前应用较多的方法是采用夹心面包法，即先用灌注少许碘油或含药碘油乳剂，再灌注大剂量抗癌药物，继之再灌注含药碘化油，最后注入明胶海绵。夹心面包法可提高癌灶局部化疗药物浓度，作用持久，并能阻断肿瘤血管侧支循环的建立。如同时应用血管收缩剂如血管紧张素Ⅱ，疗效更好。对多血供肝癌，应将多支供血动脉全部进行栓塞化疗。治疗次数和间隔时间要依具体情况而定，关键是TACE的质量。肿瘤形态、门脉癌栓及治疗方法、次数和间隔时间对原发性肝癌的累积生存率影响很大，对这类病人应采用“个案化治疗”。

　　对巨块型肝癌癌周部的供血主要由门静脉系统提供，经TACE或TAE治疗后门静脉血供会出现代偿性增加，因此，单纯行TACE或TAE难以使肿瘤完全坏死。许多学者主张对肝癌同时行肝动脉和门静脉双重栓塞化疗。双重栓塞化疗除TACE禁忌证外，对门静脉-肝静脉瘘、伴有结节性肝硬化或主瘤区超过半肝不宜采用。双重栓塞范围较大，可能损害部分肝实质，影响肝脏储备功能。除肝功能酶谱变化外，血清cAMP可作为一项观察指标，当cAMP低下时应加强采取保护肝功能措施。

　　临床和病理表明，双重化疗栓塞后主瘤体、子结节及侵犯包膜的肿瘤坏死率明显增加，复发率下降，患者生存期延长。据国内报道，一年生存率达66.6%，较单纯TACE治疗有所提高。

　　由于门静脉血流压力较低，且门静脉系统缺乏瓣膜，在操作过程中要特别注意防止栓塞剂反流，造成非靶区血管栓塞，尤其要避免门静脉主干发生栓塞。

　　⑥血流动力学变化：应用彩色多普勒诊断仪监测原发性肝癌患者介入治疗前后血流动力学变化发现，肝癌患者大多数为高血供性，肝固有动脉内径、血流速度和血流量均明显高于正常人和其他肝病患者，血供是以肝固有动脉血流量骤增为特点。TAE治疗后近期，肝脏的血流动力学发生明显变化。以肝固有动脉血流量骤减和门静脉血流量代偿性增加为其特点。TAE治疗后一个月左右，肝固有动脉血流进一步减少，代偿性增加的门静脉血流量也逐步降低。肝脏肿瘤的血供均明显减少，表现正性治疗作用。巨块型肝癌癌灶内血流丰富，多数为动脉血流，部分为动静脉混合血流。TAE治疗后，肿瘤的血流也发生明显变化，动脉血流减少或消失，转变为静脉血流甚或无血流。血流分级发生明显变化，肿瘤血流中Ⅱ-Ⅲ级血供明显减少或消失。但随TAE治疗后的时间推移，肿瘤血流又有不同程度增加，提示需再次行TAE治疗。

　　⑦介入疗效的影响因素：

　　A.对TAE或TACE治疗后的原发性肝癌进行CT扫描研究，按其碘化油分布的范围和沉积程度可将碘化油形态分为六型：即完全型、缺损型、环型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率与碘化油形态密切相关，碘化油充盈愈完全，二年生存率则愈高。

　　B.从病理角度观察介入疗效的影响因素，有以下特点：

　　a.肝癌细胞分化程度高，疗效好。分化低，疗效差。

　　b.肝癌的血供栓塞完全、持久，疗效好。

　　c.能阻断肿瘤侧支循环的建立，疗效好。

　　d.门静脉系癌栓形成少且局限，较癌栓多、广泛者疗效好。

　　e.癌组织内药物浓度高、分布均匀，疗效好。

　　f.合并肝硬化者疗效较非肝硬化者差。

　　C.术后残癌组织少，疗效高。经CT、肝动脉造影和AFP检测对54例肝癌合并门脉侵犯经TACE治疗后长期随访资料分析认为：

　　a.局限性肝癌的治疗明显。本组22例局限性肝癌合并门脉侵犯的中位生存期为31.36个月，3年存活率为27.27%;而弥漫性肝癌中位生存期为7个月，3年存活率为3.13%(P<0.001)。

　　b.局限性肝癌且肝功能在Child B级或弥漫性肝癌Child A级可行TACE，弥漫性肝癌伴肝功能B级者须慎重。

　　c.合并肝动-静脉瘘或多血供肝癌应根据不同情况在碘化油乳剂栓塞前或后加用明胶海绵，可提高生存期。

　　d.碘化油在肿瘤和门脉癌栓内沉积越多，越好。

　　肿瘤区碘化油汇集良好、肿瘤缩小、血浆甲胎蛋白(AFP)转阴是TACE的主要临床表现。肿瘤坏死的程度主要与血管损伤有关，并与TACE治疗次数呈正相关。尽管多次TACE后，肿瘤坏死率要达到100%者仍较少，一般能达到肿瘤总面积的20%左右。本组5年生存率为40.5%，5年无瘤生存率为28.9%。因此，TACE治疗结合手术切除仍是积极的选择方案。对于首次不能切除的肝癌经2～3次TACE治疗后，距末次TACE治疗二月左右是寻求二期切除可能性的较好时机。采用单因素和多因素方法对92例行介入治疗的原发性肝癌进行了回顾性统计，单因素分析从19个变量中证明肿瘤类型、包膜、门脉瘤栓、Chld's分级、Okuda's分期、治疗方式6个因素是影响介入治疗预后的显著因素。用Cox比例风险模型多因素分析显示仅有Okuda's分期和治疗方式是影响预后独立的重要因素。根据Cox最终模型方程，得到预后指数：PI=0.0013×Okuda's分期-0.2496×治疗方式，当病人PI<-0.5为预后良好，PI>-0.5预后差。

　　D.临床分期、乙型肝炎病程、肿瘤分型、肝外转移、TAE次数、手术切除等因素对生存率的影响有显著意义。亚临床期、单发结节型治疗，肝外转移最差。

　　⑧TACE疗效的评价：经TACE治疗后，能促进肝癌坏死和包膜形成，患者腹痛消失、腹胀缓解、体重增加，一般无严重并发症。TACE治疗后注意以下几个方面变化：

　　A.影像学检查可见肿瘤缩小，密度减低，出现液化坏死。

　　B.生化指标：AFP三天内可下降50%。如AFP下降后又回升，或影像学发现肿瘤增大，多为TACE欠佳或血管栓塞后再通，需行再次TACE治疗。

　　C.生存期：国外报道患者一年生存期达40%～60%，但国内报道较低，约20%左右，这可能与国内TACE治疗的患者多为晚期肝癌或多数仅采用一次TACE治疗有关。

　　采用肝动脉化疗栓塞治疗中、晚期肝癌428例，其中386例经2个月～50个月随访。结果表明肿瘤缩小率：单纯化疗(A组)14%，化疗 碘油栓塞(B组)55%，化疗 碘油 明胶海绵栓塞(C组)79%(三组间P<0.01)。肿瘤基本消失：C组5%，A，B两组无1例消失。生存时间：1年生存率A组0%，B组10%，C组45%，其中12例患者获Ⅱ期手术切除，切除标本经病理检查见肿瘤区癌细胞全部或部分凝固坏死，癌旁细胞稀疏。影响疗效因素与肿瘤的病理类型、血供情况，门静脉主干瘘、癌栓形成、肝动脉插管治疗方式有关。

　　32例经TACE后二步手术的肝癌患者(二步手术组)的临床资料和手术后的随访报道，TACE后肿瘤最大直径平均下降3.56cm(36.6%)，4例降至5cm以下，AFP平均下降77.3%，5例转为正常，无1例出现严重并发症。二步手术组随访2年，11例(34.4%)复发，与同期35例一步手术组(14例40.0%复发)比较，无明显差异。但二步手术组的平均复发时间为7.09±3.27个月，较一步手术组的4.29±3.29个月显著延长。以上结果表明，术前TACE能杀死肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，延长手术后无瘤生存时间，是治疗原发性肝癌的一种手段。

　　采用选择性肝动脉插管，造影证实靶血管存在后，先注入适量碘化油 抗癌药乳化剂栓塞肿瘤血管，再注入适量三联抗癌药。根据肝癌侵犯门静脉的大小，将其分为局限型和弥漫型，并对这两型肝癌经TACE治疗后的初期(<6个月)和长期疗效及安全性进行随访。结果发现22例局限性肝癌的初期缓解率为77%，长期疗效随访6个月的累计存活率为82%，1年存活率为62%，3年存活率为27%，平均生存期为23个月。32例弥漫性肝癌的初期缓解率为18%，长期随访6个月的累计存活率为33%，1年存活率为14%，2年存活率为8%，3年存活率为2%，平均生存期为5个月，两组差异非常显著(P<0.001)。肝功能为Child B级或C级者，行TACE治疗后并发症多，因此被视为相对禁忌证。由此看出TACE对肝癌伴门静脉侵犯的疗效和安全性与癌灶的大小、侵犯门静脉的程度密切相关，癌肿局限伴门静脉侵犯较轻者，TACE治疗疗效较好而且较为安全。

　　采用TAE结合B超引导下无水酒精注射(PEI)对23例不能手术切除、直径>3cm的HCC病人进行治疗。结果表明TAE PEI组疗效优于单纯TAE治疗组，一、二、三年累计生存率分别为100%，84.00k，和70.0%。TAE组一、二、三年累计生存率则为68.2%，42.9%和21.5%，两组间有非常显著性差异(P<0.01)。TAE PEI组手术标本和细针穿刺组织病理显示，大多数肿瘤组织完全坏死。因此对于不能手术切除的HCC亦可在TAE治疗的同时，考虑结合PEI治疗。

　　目前对于中晚期肝癌仍然是最大可能进行综合治疗，所采用的措施有：TAE或TACE、B超引导下门静脉栓塞化疗、PEI、B超引导下门脉癌栓无水乙醇注射、碘化油及化疗药物肝内直接注射、免疫制剂及90Y-玻璃微球肝内注射等序贯治疗。3年随访，最长生存期34个月，半年生存率为87.5%，一年生存率为56.2%。单纯TAE治疗的最长生存期为29个月，半年生存率为60.0%，一年生存率为20.4%。因此可见，序贯性综合治疗的半年及一年生存率均较单纯TAE治疗显著延长，对改善肝癌预后起重要作用。

　　⑨TACE的并发症：

　　A.异位栓塞：栓塞剂进入非靶动脉造成栓塞。发生原因与解剖变异、侧支循环、栓塞有关。常见部位有胆囊、胃十二指肠、胰腺、脾、肺等。

　　B.肝功能受损：TACE可导致SGFT、胆红素一过性升高，多在1～2周内恢复正常。在肝硬化、门脉主干癌栓者容易并发肝功能衰竭。

　　C.栓塞后综合征：TACE治疗后，多数病人出现发热、肝区疼痛、消化道症状、白细胞增多等不良反应，一般经对症处理可以缓解。

　　D.消化道出血：主要是栓塞物质进入胃十二指肠动脉和胃右动脉，造成胃黏膜缺血所致。为避免此种并发症，应尽量超选插管和缓慢灌注栓塞物质。出血多见于应激性溃疡(包括胃肠功能衰竭)，门脉高压性胃病，胃壁异位栓塞和食管胃底静脉曲张破裂。因此应采取措施预防中晚期肝癌治疗后并发上消化道大出血，包括严格把握治疗的适应证及禁忌证，规范TACE操作以及充分的术前准备和恰当的术后处理。

　　E.肝硬化：对152例TAE治疗后的HCC进行CT扫描追踪观察发现，70.39%(107/152)的患者术后可导致或加重肝硬化。其CT表现特点为：a.癌灶肝叶缩小，非癌肝叶增大，严重者整个肝脏缩小;b.肝脏表面凹凸不平，呈锯齿状;c.脾脏呈进行性增大;d.肝裂增宽;e.腹水。

　　2.肝癌的放射治疗

对肿瘤较局限尚无远处转移而不能手术切除者，可选用放射治疗为主的综合治疗。肝脏对放射线较敏感，仅次于骨髓、淋巴结和肾脏，放射损伤多发生在照射后几个月内。所以，在60年代以前，肝脏被认为是放射治疗的禁区。自1960年Phillips等首次报道肝癌的放射治疗以来，肝癌放疗经历了全肝照射—局部照射—全肝移动条照射—手术准确定位局部照射和超分割放射等发展过程。实践证明，肝脏全肝放射耐受剂量为3～4周3000～3500cGy，150～200cGy/次。高于3500cGy者，放射性肝炎的发病率明显上升。肝脏放射耐受量与每次的分割剂量大小有关，每次分割剂量越大，总的放射耐受量越低。此外，配合其他治疗方法如化疗、热疗等，也可以增加肝脏对放射治疗的敏感性。

　　(1)适应证：

　　①由于肝脏以外原因不能耐受剖腹探查并证实无法手术切除者。

　　②一般情况好，能耐受放射治疗，无严重肝功能损害，无黄疸、腹水，肿瘤发展相对缓慢，癌块局限，无远处转移者。

　　③癌灶虽在肝内播散，但局限在肝脏，一般情况好，中等程度肝大，也可行全肝放疗或移动条照射。

　　④若肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门引起黄疸和腹水，可试行放疗以缓解症状。

　　放射治疗经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、手术定位局部照射和超分割照射等变迁。目前多要求放射野准确，能覆盖整个肿瘤，并采用较小剂量、较长疗程，积累总剂量足够大。适当合并化疗或TAE、无水酒精注射等可提高疗效。肝癌的放射疗法是一种局限姑息性治疗，对巨块型肝癌，主要行肝癌局部照射，若照射面积>200cm2，可用移动条照射野。对巨块型伴肝内播散者，先行局部照射，经照射后肿瘤缩小或消退，可再使用全肝照射。对弥漫性病灶，一开始就可行全肝照射。因肿瘤压迫肝门区而引起黄疸与腹水者，先照射肝门区，以缓解症状。在放射剂量方面，因肿瘤消退与放射剂量成正相关，应以病人肝功能能够耐受剂量为限，尽可能给予适当的分割剂量，增加剂量不宜太快，通常1次/d，5 次/周，局部小野照射150～200cGy/次，全肝大野照射100～150cGy/次，全肝移动条照射150～200cGy/次。在治疗期间，要密切观察患者肝功能、AFP、局部肿瘤大小和病人一般情况的改变，如一般情况恶化、AFP升高、肿瘤变大，需要及时调整方案。

　　近年采用放射治疗合并化学治疗、免疫治疗、中医中药等，对肝癌治疗取得较好的，而且部分病人获得二期手术切除的机会。

　　上海医科大学肿瘤研究所报道采用超分割局部放疗与肝动脉插管化疗，治疗30例不能手术的肝癌患者，其中11例(36.7%)放疗后肝癌缩小并行二期手术切除，三年生存率达60.1%，疗效明显优于单独放疗或肝动脉插管化疗。放射治疗与中医健脾理气中药、血府逐瘀汤等合用，疗效明显得到提高，一、三、五年生存率较对照组分别提高20%、23.4%和16.6%，放射性肝炎的发生率明显下降，较对照组减少16.6%。由于放疗对肝癌细胞的杀伤作用主要是作用于癌细胞的不同时相，M期细胞对放疗敏感，S期细胞抗拒放疗但对高热敏感，同时加热能抑制癌细胞对放射治疗损伤的修复，所以，放疗与热疗联合应用疗效显著高于单一方法的治疗。

　　(2)从临床资料分析，放疗疗效受以下因素影响：

　　①放疗剂量：一般来说，剂量越大，疗效越好，<20Gy者，五年生存率为13.7%，>20Gy者为30.8%，>35Gy者可提高68.4%。

　　②肿瘤大小：对放疗剂量>20Gy的157例患者进行分析，发现肿瘤在8～13cm大小的患者，五年生存率为38.1%，而大于13cm的肝癌五年生存率为0。

　　③辅助治疗：综合治疗的患者生存率明显提高。

　　④照射面积与部位：半肝照射比全肝照射疗效好，照射面积<250cm2疗效尤佳，故照射野以半肝以下为宜，单野照射面积不宜超过100cm2。如照射面积较大时，可采用分割小野照射。

　　⑤肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受损，疗效较差，率仅为12.5%，无肝炎病史的患者率为32.6%。其他尚有病程、性别等因素与放疗疗效有一定的关系。

　　其副反应为肝功能损害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理气、补血等中药及免疫治疗可减轻放疗反应，提高耐受能力。常用照射源为60CO、深部X线、直线加速器等。

　　3.肝癌的导向治疗

导向治疗是以亲肿瘤物质作为载体，以有细胞毒作用的物质为弹头进行肿瘤治疗的方法。后者能借助前者的导向作用，浓集于肝癌的瘤区，从而达到地杀伤肝癌细胞作用而对正常肝细胞损伤较轻。

　　20世纪50年代初期，已有实验证实了抗体在体内的导向作用，由于当时抗体制备条件和尚不完善，大大影响了导向治疗的发展。1975年应用杂交瘤制备单克隆抗体获得成功以来，特别是80年代后，导向治疗取得了突破性进展，并逐渐从实验研究过渡到临床应用。随着分子免疫学和分子生物学的发展，目前已出现第三代抗体.基因工程抗体，包括单链抗体片段(Single chain Fv，ScFv)、嵌合抗体(Chimeric Antibodies)、人源化抗体(Humanized Antibodies)等，具有制备方便、抗原性弱、穿透能力强等优点，大大推动了导向治疗的迅速发展。

　　(1)载体的选择：

导向治疗的载体目前分为抗体和非抗体两大类。

　　①抗体载体：在导向治疗中，抗体载体是常用的一类载体，目前在肝癌治疗中常用的抗体载体有：甲胎蛋白抗体、铁蛋白抗体、抗人肝细胞癌抗体、抗乙型肝炎病毒表面抗原抗体。由于IGF-Ⅱ及其受体在肝癌细胞中高表达，其抗体既有阻断肝癌细胞自分泌生长链的作用，又可以作为导向治疗的靶点，目前应用IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR抗体进行的导向治疗正处于研究阶段。

　　A.AFP抗体：国内应用AFP抗体与131I交联，经肝动脉灌注后观察，患者平均生存期为9.5个月，而肝动脉化疗患者平均生存期仅4.6个月。随着治疗剂量的加大、生存期相应延长，疗效更好。在裸鼠体内研究发现，131I-AFP抗体在肝癌中放射免疫显像呈阳性，癌/肝放射强度之比为2.0，而且交联物毒性低于多柔比星(阿霉素)，动物生存期明显延长。

　　B.铁蛋白抗体：采用131I-铁蛋白抗体静脉注射，62.5%的肝癌患者无需扣锝即获得肿瘤的阳性显像，肝动脉注射，100%可以获得肝肿瘤的阳性显像，延续至20天肿瘤区仍有浓聚现象。42例不能手术切除的肝癌患者经肝动脉注入131I-铁蛋白抗体交联物后，治疗组较对照组AFP明显下降，肿瘤明显缩小，为手术再切除肝癌提供了机会。动物实验显示经肝动脉注射交联物，癌/肝放射强度之比为1.74±0.57。

　　C.抗人肝癌抗体：应用抗肝癌细胞单抗K-PHCl与125I交联后，在动物肝癌阳性显像，癌/肝放射强度比为4.4±0.93。对不能切除的肝癌患者，经肝动脉输注125I标记的抗人肝癌单抗联合肝动脉结扎术后75%～78%的患者出现AFP下降，肝癌缩小。48%患者肝癌缩小后可行手术切除。将甲氨蝶呤(MTX)与抗人肝癌细胞单抗Habl8交联，甲氨蝶呤(MTX)可特异性定位于肝癌细胞膜上，当甲氨蝶呤(MTX)量达13mg/kg时，裸鼠移植瘤生长完全抑制，主要脏器则无明显受损。

　　D.HBsAg单抗：由于HBsAg可在正常细胞中表达，所以针对HBsAg的导向治疗存在一定的缺陷。目前动物试验表明HBsAb的抑癌作用优于肝癌细胞单抗。应用多柔比星(阿霉素)交联抗HBsAg单抗和抗AFP单抗治疗裸鼠肝移植瘤，证实它们对肝癌细胞均有特异性抑制作用。

　　②非抗体载体：

　　A.碘化油：由于肿瘤新生血管较多，其管壁缺乏肌层细胞而不能收缩，通透性高，血流缓慢，使碘化油易在肿瘤血管内浓集。因此，利用碘化油自身的黏度和表面张力，一方面对肿瘤末梢血管起到栓塞作用，另一方面可以作为导弹携带细胞毒性物质浓集于瘤区。临床应用研究证实，碘化油能对肝癌产生持久的非血管化治疗作用。部分患者治疗后肿块缩小达50%以上，部分患者可获得手术切除治疗的机会。据统计，肝动脉栓塞治疗HCC的5年生存率为约1.4%～5%，二期手术率为30%。

　　B.亲肿瘤化合物：亲肿瘤化合物有肝胆显影剂吡哆醛_5-甲基色氨酸(PMT)、胆酰甘氨酪氨酸(CGT)、荧光染料罗丹明、乙二胺二丁酸等。应用99mTc-PMT对100例各类肝肿瘤显像发现，肝肿瘤早期呈放射性减低或缺损区，在延迟显像中61.7%为阳性。

　　C.脂质体：应用脂质体包裹药物注入体内后，绝大部分脂质体被网状内皮系统如肝、脾、吞噬细胞等截获，因此具有靶向性的生物学作用。脂质体本身无毒性、无抗原性，可以提高细胞膜穿透性，利于携带多种药物如抗体、免疫调节剂、基因等，因此，在肝癌的治疗具有较广泛的临床应用价值。

　　D.肝细胞膜受体的配体：在肝细胞膜上存在一些特异性受体，如脱唾液酸糖蛋白受体、铁蛋白受体。利用它们的配体作为导弹，可以通过配体与受体的特异性结合，将生物毒性物质转导入肝细胞内。由于正常肝细胞膜上存在大量这类受体，所以目前采用受体介导基因转移的策略，将目的基因与配体连接，通过配体与肝细胞膜上的特异性受体结合，以受体介导的内吞作用将目的基因导入细胞，该方法具有靶向、、安全、无毒的特点。我们采用脱唾液酸糖蛋白受体携带反义基因药物，能对肝癌细胞的生长、分化起到明显的抑制作用，而对正常肝细胞无毒性。

　　(2)弹头的选择：

导向治疗目前所应用的弹头有放射性核素、化学药物、毒蛋白和生物调节剂，近年来随基因治疗的开展，已将基因作为一种新型弹头。

　　①放射性核素：以单克隆抗体(McAh)为载体，以核素为弹头的治疗方法叫放射免疫治疗(RATT)。放射性核素所释放的射线要求有一定的强度和杀伤直径，能对周围未结合核素的细胞具有杀伤作用，且不受癌细胞的异质性和不均匀性影响。目前常用于治疗肝癌的核素有131I、125I、90Y、188Re等，其中以131I最常用。131I半衰期为8天，能放射β线和γ射线，β射线具有较高的能量，可供电离治疗，γ射线穿透力强，可用于体外扫描。90Y释放β射线，半衰期仅2.5天，能量和放射面积均较大，有良好的应用治疗前景。实验和临床资料表明，尽管载体具有一定的靶向性，但给药途径对以核素为弹头的导向治疗疗效有较大影响，肝动脉给药可以提高疗效，副反应主要为血小板、白细胞减少。

　　②化学药物：以化学药物为弹头，McAb为载体的导向治疗称为免疫化学治疗(ICT)。与单纯化疗比较，化疗药物的导向治疗具有以下优点：

　　A.药物浓集病灶且由于载体的导向功能，药物在病灶内的浓度高于体内其他部位，能对肿瘤细胞发挥较大的杀伤作用，而对正常细胞损害较轻;

　　B.释放缓慢，延长作用时间，如脂质体携带的药物，进入体内后代谢减缓，作用时间延长;

　　C.载体自身的治疗作用，如抗体介导的细胞毒作用、碘化油的栓塞作用等。常用药物为多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤(MTX)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)等。据报道：经门静脉和腹腔给药如转铁蛋白单抗与表柔比星(表阿霉素)、顺铂(DDP)的耦联物，从瘤体体积来看，率达82.6%，特别是门/腔静脉癌栓2例消失，22例癌块缩小，腹腔淋巴结均见明显减少或缩小。

　　近年来，随着免疫学的发展，双特异抗体的制备和应用，为导向治疗的发展提供了一种新的手段。双特异抗体具有两个特异性抗原结合位点，其中一个位点可与细胞毒素类物质如酶类或肿瘤相关抗原(TCR)等结合，另一个位点可特异性地与肝癌细胞结合，更有利于提高对肿瘤细胞的杀伤效应。有研究将双弹头131I与药物丝裂霉素(MMC)交联到AFP抗体上，对肝癌的抑癌效率明显增高，生存期明显延长。

　　4.免疫治疗

肝癌的形成和发展过程中，可以通过干扰和抑制机体免疫功能逃避免疫系统杀伤作用。研究发现，肝癌患者淋巴细胞亚群，CD4阳性细胞降低，CD8阳性细胞增高，导致T4/T8下降，NK细胞、LAK细胞的活性亦明显下降，外周血T细胞亚群及NK活性呈明显抑制状态，患者经过过继免疫治疗后，T细胞亚群及NK细胞活性明显改善。临床类型不同的肝癌，TIL浸润程度亦不同，无TIL浸润的患者，术后生存时间较TIL浸润的短，肝癌复发率也明显增高。在肝癌患者血清和肝癌细胞培养上清液可发现一些能抑制机体免疫功能的物质。

　　通过调节和增强机体免疫力，达到对肝癌细胞抑制或杀伤的治疗方法，称为免疫治疗。临床常用冻干卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、阿地白介素(白细胞介素2)、肿瘤坏死因子等。近年应用IL-2/LAK和IL-2/TIL等过继免疫疗法治疗肝癌，取得了一定的疗效。采用合并化疗免疫或过继免疫化疗，以及单克隆抗体为载体的导向治疗，呈现了良好的趋势。但确切的疗效尚未肯定，有待进一步研究。

　　可分为主动、被动和过继免疫。根据特异性，又可以分为特异性和非特异性免疫(表3)。

　　(1)主动免疫治疗：

　　①特异性主动免疫治疗：特异性主动免疫是将肿瘤细胞抗原加入完全或不完全佐剂，制成疫苗，对机体进行主动免疫，以提高机体对肿瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型进行特异性主动免疫治疗发现，将静脉注射106肝癌细胞的豚鼠作为治疗组，90天以后，对照组动物全部死亡，而治疗组动物存活率为66.7%，同时观察到本方法与化疗能起协同杀伤作用。目前，特异性主动免疫治疗的方法有

　　A.制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根据肿瘤相关抗原的结构，制备出相对特异的疫苗，使机体产生特异性免疫效应。

　　B.抗独特型抗体疫苗：抗肿瘤抗体高变区存在独特型抗原，而抗特异抗原的抗体高变区与肿瘤抗原结构相似，从而可以模拟肿瘤疫苗触发机体的抗肿瘤反应。

　　但是，主动特异性免疫尚存在某些缺陷，近年来，已经加强某些相关的治疗研究，如加强肝癌细胞MHC-I、B7等基因的表达，使得免疫细胞能更地识别和清除肿瘤抗原，达到更好的治疗。

　　②主动非特异性免疫治疗：采用非特异性免疫制剂，增强网状内皮系统功能，激活效应细胞，提高机体非特异性免疫能力，以发挥抗肿瘤效应的治疗叫主动非特异性免疫治疗。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四类：A.微生物及其制剂：冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌及病毒等。B.生物制剂：如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等。C.化学制剂如左旋咪唑等。D.中药。

　　以下介绍几种常用药物。

　　A.冻干卡介苗：冻干卡介苗能非特异性地激活巨噬细胞和T淋巴细胞、K细胞、NK细胞，这可能是其抗肝癌的主要作用机制。临床试验表明冻干卡介苗对肝癌具有一定的疗效。单纯应用冻干卡介苗治疗143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率为25.8%，而对照组仅为13.4%。冻干卡介苗与肿瘤疫苗联合使用，疗效更好。如接种冻干卡介苗后，皮肤溃疡数月才愈合，说明机体防御能力良好，如对疫苗无反应，则提示预后不良。冻干卡介苗一般用量为6×108个活菌，通常采用皮内接种、皮上划痕、口服和瘤内注射、腹腔注射等给药途径。毒副反应主要有局部皮肤红肿、溃烂，发热、肌肉酸痛、畏寒等感冒症状群，体温一般不超过39℃。

　　B.短小棒状杆菌：短小棒状杆菌能刺激单核细胞和巨噬细胞，提高机体非特异性免疫功能。短小棒状杆菌结合化学治疗，使晚期肿瘤患者生存期较单纯化疗对照组延长2、倍。用短小棒状杆菌加顺铂腔内灌注治疗肝癌腹水患者，率远高于单用顺铂的对照组。短小棒状杆菌临床常用剂量为4mg/次，1次/周。注射途径有瘤内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等。

　　C.链球菌制剂(OK432)：OK432是从溶血型链球菌中开发出来的一种生物调节剂，它可以刺激淋巴细胞对肿瘤组织的反应，具体机制尚不太清楚。将0K432局部注射于肿瘤组织，能使肿瘤缩小，AFP水平下降。将0K432与肝癌的其他治疗方法如手术切除、动脉栓塞、化疗等联合使用，可以起到协同杀伤肝癌细胞的作用，患者生存期明显延长。

　　D.干扰素(IFN)：最初发现，人体在接触病毒后会产生一种干扰病毒生长和增殖的蛋白质，称之为干扰素，后来发现，干扰素对许多恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。目前认为干扰素的抗肿瘤机制为抑制肿瘤病毒的繁殖及癌细胞中癌基因的过表达，调节宿主的免疫活性，如激活单核.巨噬细胞、NK细胞活性，介导细胞毒效应，促使内源性干扰素的产生，促进肿瘤相关抗原、MHC-I类抗原的表达，提高效应细胞对肿瘤细胞的识别能力。

　　根据抗原特异性和分子结构的不同，将干扰素分为α、β、γ三种。由白细胞(主要为淋巴细胞)生成的主要为IFN-α，由成纤维细胞生成的主要为IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴细胞或经抗原致敏淋巴细胞接触同种抗原后生成的主要为IFN-γ，现已可以通过生物工程，生产出生物学作用相同，活性更强的各种干扰素。

　　IFN已大量应用于肿瘤的临床治疗，对血液系统肿瘤的疗效良好，单独应用实体瘤治疗仅对肾癌、恶性黑色素瘤疗效较可靠。但应用IFN与化疗等联合应用治疗肝癌，癌肿缩小程度和患者生存时间均高于对照组。比较三种干扰素的抗肝癌作用发现，IFN-γ的抗肿瘤作用比.IFN-α、IFN-β疗效强。

　　IFN目前常用的给药途径为肌肉注射，一般剂量为3×106/次，1次/d或隔日一次。常见的副反应有发热、畏寒、肌肉酸痛等流感样症状，少数患者可出现轻度骨髓抑制现象。副反应在用药初期往往较明显，以后逐渐减轻，停药后症状消失。

　　E.肿瘤坏死因子(TNF)：TNF是单核巨噬细胞受内毒素刺激后产生的一种非糖基化蛋白，由巨噬细胞产生的为TNF-α，由淋巴细胞产生的称TNF-β，由NK细胞生成的称为TNF-γ。其抗癌机制为：a.能特异性、选择性抑制肿瘤细胞DNA合成;b.通过肿瘤细胞表面受体介导内化，进入溶酶体，发挥细胞毒作用;c.损伤或阻塞肿瘤血管，引起肿瘤组织出血性或缺血性坏死;d.增强免疫功能，活化淋巴细胞，激活NK细胞;e.可促进IFN-γ的生成;f.通过增强肿瘤血管内皮细胞MHC-I型抗原的表达，提高前凝血素的产生和降低血栓调节素的生成，促进血管内皮细胞转变为表面促凝，引起肿瘤血管内血流凝固，介导肿瘤组织细胞的坏死。

　　将TNF与化疗药物氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂(DDP)、多柔比星(ADM)或丝裂霉素(MMC)混合，加用碘化油和吸收性明胶海绵为栓塞剂治疗中晚期肝癌，肿瘤缩小率、手术切除率及生存期均较单纯化疗栓塞组高。有研究将表达TNF的真核表达系统导入肝癌细胞，发现其体外的致瘤性较对照组明显减弱。

　　TNF可用于肌内注射、皮下注射、静脉滴注、动脉灌注和腔内注射，由于其半衰期短，必须连续大剂量用药方能奏效。目前临床应用TNP治疗肝癌的经验尚不多，给药方法、剂量有待进一步完善。常见的副作用有寒战、高热、乏力、肌痛、恶心、呕吐，一过性ALT和肌酐升高，血小板和白细胞减少，严重者可出现毛细血管渗漏综合征。

　　F.阿地白介素(白细胞介素-2)：IL-2是由抗原活化辅助性T细胞分泌的一种细胞因子，主要诱导效应细胞的增殖和活化，增强细胞毒或溶细胞活性。阿地白介素(IL-2)可以诱导细胞毒性T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)等效应细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤效应。

　　江西医学院采用阿地白介素(IL-2)加碘油-阿霉素乳剂肝动脉灌注治疗Ⅱ、Ⅲ期HCC，总率为18.37%，明显高于对照组。将阿地白介素(IL-2)联合TNF或IL-6加碘油-阿霉素乳剂肝动脉灌注治疗HCC，总率为27.27%，T细胞亚群中T3、T4、T4/Ts明显升高。应用阿地白介素(IL-2)与化疗药物丝裂霉素(MMC)联合治疗肝癌所致的胸、腹腔积液，可取得一定的临床疗效。因此，阿地白介素(IL-2)联合其他抗癌治疗，有助于提高肝癌患者生存质量和调节机体免疫功能。

　　阿地白介素(IL-2)给药途径有静脉注射、腔内注射、肝动脉灌注等，常用剂量1×106～1×107/次。胸、腹腔癌性积液者，宜先抽出部分积液后再注入药物，嘱患者多改变体位，以便药物均匀分布胸、腹膜。主要的毒副反应有寒战、高热、恶心、呕吐、腹泻、一过性肝、肾功能损害，严重者可出现全身毛细血管渗漏综合征，表现为全身水肿、体重增加、血压降低、少尿、心率增快等。

　　(2)被动性免疫治疗：

被动性免疫治疗是应用肝癌相关抗原的抗体，通过抗体介导的细胞毒作用达到杀灭肝癌细胞的作用。目前极少单独应用抗体对肝癌进行被动免疫治疗，多采用抗体为弹头的导向治疗，详见导向治疗。

　　(3)过继性免疫治疗：

　　①特异性过继性免疫治疗：应用特异性抗原致敏的淋巴细胞及其因子，如转移因子、免疫核糖核酸对肿瘤的治疗，称之为特异性过继免疫治疗。

　　转移因子是一种小分子核酸肽，有免疫特异性，无抗原性，主要作用有

　　A.特异性转移细胞免疫反应。

　　B.“抗原依赖”性增强淋巴细胞的反应性。

　　C.非特异性刺激作用，提高细胞免疫功能，促进单核细胞吞噬功能，诱导干扰素生成。

　　转移因子配合化疗和中药治疗肝癌，能提高机体免疫功能，减轻临床症状，使肿块缩小，AFP水平下降，转移因子通常用于皮下注射，毒副作用较少见。

　　②非特异性过继性免疫治疗：应用非特异性免疫因子/免疫效应细胞对恶性肿瘤进行治疗的方法，叫非特异性过继性免疫疗法(AIT)。AIT自20世纪80年代以来，已进行了大量的基础和临床应用研究，它不受宿主免疫状态的影响，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞及白细胞介素-2。

　　A.LAK细胞：将来自患者或异体的淋巴细胞，体外培养经IL-2诱导，转变成非特异性杀伤淋巴细胞，然后回输患者体内，利用被诱导激活的淋巴细胞，发挥对肝癌细胞的杀伤效应。LAK细胞的前体细胞可能是具有细胞毒活性作用的异质细胞群体，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受肿瘤抑制因子的影响，具有广谱的抗肿瘤作用，因此，对逃避NK细胞“捕获”的肿瘤细胞也有广泛的杀伤作用。最初LAK细胞是取自肿瘤患者外周血淋巴细胞，由于血液来源有限，使LAK细胞的应用受到一定程度的限制。继之研究发现，来自同种异体的淋巴细胞，如取自脐带血的淋巴细胞，经IL-2诱导活化后同样具有相同的生物学功能，从而为LAK细胞拓宽了来源。人们曾尝试能否应用大剂量阿地白介素(IL-2)在体内对淋巴细胞进行活化而达到LAK细胞的治疗，实践证明尚存较大的距离，可能的原因是阿地白介素(IL-2)半衰期短，不能维持足够的高浓度，而过大剂量的阿地白介素(IL-2)对机体的毒副作用大，难以耐受，从而使体内环境不利于LAK细胞的激活和扩增。

　　LAK细胞具有以下特点：a.单用LAK细胞或阿地白介素(IL-2)均无明显疗效，两者联合应用明显;b.长期持续用药，短期用药欠佳;c.活化的LAK细胞数与肿瘤细胞数之比与临床疗效有关;d.经肝动脉注入LAK细胞同时低剂量注入阿地白介素(IL-2)有利于减轻毒副反应，提高疗效;e.术前使用LAK细胞，有助于预防肝癌的复发和转移;f.肝动脉栓塞术后1～3周内，体内IL-2水平升高，IL-2受体阳性的淋巴细胞数目增多，此时是进行LAK细胞治疗的良好时机;g.应用LAK/IL-2治疗前，使用小剂量甲氨蝶呤(MTX)，有利于协同增效。

　　目前倾向于经肝动脉途径给药，这样可以增加局部细胞数量，减少LAK细胞用量，减轻毒副反应。有癌性胸腹水者可经胸、腹腔内给药。阿地白介素(IL-2)与LAK细胞可以同时输注，亦可经外周静脉维持滴注。一般治疗的LAK细胞数量应达到(1～10)×109/次，8～10次为一疗程，阿地白介素(IL-2)用量为(1～3)×105U。LAK/IL-2的毒副作用主要为畏寒、发热、皮疹等。

　　LAK细胞进入体内后，初始四小时大约30%聚集于肺脏，而后聚集于肝、脾，尤以肝脏居多，这也为LAK细胞治疗肝癌提供了优越的条件。标记LAK细胞追踪实验表明：癌灶部位LAK细胞数量是周围正常组织的5～10倍，说明LAK细胞具有一定的靶向性。用来源于肝癌或正常人的LAK细胞治疗自体或同种异体肝癌，均能显示细胞杀伤活性。采用LAK/IL-2治疗肝癌，能使AFP下降，肿瘤缩小，门静脉癌栓消退。广西医科大学肿瘤医院采用LAK/IL-2治疗21例晚期肝癌，发现6例MR、6例SD、9例PD，其中4例AFP下降，淋巴细胞亚型无改变，未见明显的毒副反应。也有人采用IAK和TAE联合治疗肝癌，取得了一定的临床疗效。

　　B.肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)：分离肝癌组织或癌周淋巴结中的淋巴细胞，经体外IL-2诱导活化和扩增，然后回输到患者体内，对肝癌细胞产生杀伤作用，即为TIL疗法。与LAK细胞比较，TIL的细胞来源不同，TIL的前体细胞绝大部分是细胞毒T淋巴细胞，能表达T细胞抗原，多数CD4、CD8阳性。TIL细胞经IL-2诱导后，扩增能力强于LAK细胞，容易获得所需要的效应细胞数。由于TIL细胞接受自体肿瘤抗原的持续性刺激，特异性高，杀伤活性比LAK细胞强50～100倍，因仅对自体来源的肿瘤细胞具有识别和杀伤作用。

　　TIL细胞输入体内后迅速分布在肺脏中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中达高峰，可维持5～9天。

　　由于TIL主要是利用患者瘤内或癌旁淋巴结的前体细胞，所以临床应用受到一定的限制。目前应用TIL细胞治疗肝癌报道极少，国外报道TIL细胞用于经其他治疗方法无效的肝癌，取得良好疗效，3例肝癌中有2例癌灶缩小约50%，1例病情稳定达3个月以上。东方肝胆外科医院采用CD3单抗和IL-2诱导肝癌TIL细胞，其扩增能力显著增高，体外杀瘤活性也明显增强，体内试验发现CD3-TIL细胞有延长裸鼠成瘤期，缩小瘤体，提高荷瘤裸鼠生存期的生物学作用。

　　肝癌的TIL细胞疗法的方式和剂量目前尚处于探索之中。在非肝癌的其他实体瘤治疗中，采用17天疗法即：1～5天、8～12天、15～17天静脉滴注IL-2(1～3×105U/m2/天)，在1，3，5，8，10，12，15天输注TIL细胞(1×1010)。对于肝癌的治疗，可以采用肝动脉灌注，应用的TIL细胞数为(5～9.8)×l010 U，IL-2总量为(3.2～5.3)×106U。毒副反应主要与阿地白介素(IL-2)的剂量有关，剂量过大时可发生畏寒、发热、皮疹等。

　　5.基因治疗

肝癌的发生、发展至少涉及两种或两种以上原癌基因激活和抑癌基因失活过程，部分自分泌生长因子或受体的过量表达与肝细胞癌变独特的自分泌或邻分泌机制有关。因此，针对性选择肝癌癌变中发挥重要作用的相关癌基因、抑癌基因、生长因子和/或受体，通过反义核酸特异性封条作用或自杀基因治疗策略，以达到治疗肝癌的目的，这也是目前继传统的三大治疗模式即化疗、放疗、手术之后的第四种治疗模式。本文重点介绍肝癌的自杀基因治疗和反义核酸。

　　(1)肝癌的自杀基因治疗：

　　①自杀基因治疗的机制：人们在早期的研究中发现，将一些具有特殊功能的病毒或细菌的基因，转导至哺乳动物细胞后，它们的表达产物能使原先对细胞无毒或毒性极低的药物转变为毒性产物，导致这些细胞“自杀”的相关基因称为“自杀基因”(Suicide gene)。将自杀基因作为目的基因应用于治疗即称为自杀基因治疗。因自杀基因表达产物一般是能将无毒性药物前体转变为毒性产物的酶，自杀基因治疗亦称为病毒介导的酶/药物前体疗法(virus-directed enzyme-prodrug therapy，VDEPT)。目前，在肝癌基因治疗研究中应用最多的自杀基因是TK(胸腺嘧啶脱氧核苷酸酶)基因和CD(胞嘧啶脱氨酶)基因，前者多来源于单纯疱疹病毒(HSV)或水痘-带状疱疹病毒(VZV)，后者一般来源于大肠杆菌。HSV-TK将无毒性的抗病毒药如gancidovir(GCV)或acidovir(ACV)生成细胞毒的磷酸化复合物，这种复合物是一种DNA和RNA链合成的终止子，能特异性杀伤分裂期肿瘤细胞。VZV-TK则可将6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷(araM)转变为毒性产物6-甲基嘌呤阿拉伯糖三磷酸核苷(ara ATP)，从而选择性杀伤表达VZV-TK的细胞。CD是一种发现于细菌和真菌的酶类，真核细胞中缺乏此酶。它可使胞嘧啶和5-氟胞嘧啶(5FC)分别生成尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)。氟尿嘧啶(5-Fu)是对人体无害的抗真菌药，氟尿嘧啶(5-Fu)则是常用的抗肿瘤药物。通过基因转移和使用组织特异性启动子的方法使CD基因仅在肝癌细胞中表达，继以氟尿嘧啶(5-Fu)治疗，能特异性杀伤肝癌细胞，正常细胞则不受影响。自杀基因治疗中除VDEPT发挥主要作用外，旁观者效应也起着重要的作用。此外，还可能有抗肿瘤免疫机制的参与，因为肿瘤局部可见大量巨噬细胞和CD4和CD8淋巴细胞的浸润现象。

　　②自杀基因治疗的设计策略：肝癌自杀基因治疗大致包括以下几步：

　　A.构建携带自杀基因的重组病毒载体。

　　B.目的基因的转导，活体外通过将病毒与肝癌细胞株共同培养获得，在活体内则是在注入癌细胞建立动物模型后，再直接在肿块内注射相应的病毒载体。

　　C.使用一定的方法检测转导效率，如用ELISA法检测酶活性，PCR法测基因表达产物，免疫组化法计数转导细胞等。

　　D.转导自杀基因后继以GCV、ACV或氟尿嘧啶(5-Fu)等药物治疗，观察肝癌细胞株或肿块的生长情况、形态变化等。

　　常用于肝癌自杀治疗的病毒载体有两类：反转录病毒和腺病毒，它们一般是复制缺陷型病毒，各有其优缺点。反转录病毒只感染分裂期癌细胞，其基因组整合入宿主染色体中，但滴度低，转染效率不高，且可能产生有复制能力的病毒，存在潜在的致癌危险。腺病毒可感染非分裂细胞，其滴度和感染效率均较高，感染时不整合到宿主染色体中，故没有致癌的潜在危险，因此腺病毒已日益广泛地应用于肝癌的自杀基因治疗中。众所周知，大部分肝癌AFP水平增高，构建的病毒载体如果包含有AFP转录调控序列，则只有AFP阳性的癌细胞表达TK基因或CD基因，继以GCV或5-FC治疗后，可高度特异性地杀伤肝癌细胞，这种策略适合于腺病毒和反转录病毒，已被不少学者所采用。有一种值得注意的趋向是自杀基因联合疗法，它可能有利于充分发挥几种基因疗法的协同作用。Chen等分别以二联法(HSV-TK IL-2)和三联疗法治疗小鼠肝脏转移性结肠癌，证实较单一疗法为佳。IL-2局部浓度的升高可短暂促进肿瘤特异性T淋巴细胞-CD8 细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的增殖，CSF则激活抗原提呈细胞，延长CTL增殖反应，自杀基因与细胞因子的协同作用使抗肿瘤的反应持续存在。

　　③自杀基因治疗的旁观者效应：不少学者在研究中观察到一种有趣的现象，称为“旁观者效应”(bystander effect)，也有人称为“代谢协同”，“相邻细胞杀伤效应”等。当将转导了自杀基因的肿瘤细胞与其未转导的父系细胞共同培养时，不仅转导细胞被杀死，相邻的未转导细胞也可被杀死，体外培养的转导细胞仅占细胞总数的10%时，便可观察到明显的旁观者效应，在活体内有同样类似效应。该效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用，在相当程度上弥补了转导效率低的问题，对恶性肿瘤的治疗有