一、先天性胆道闭锁发病原因

　　目前病因尚无明确结论，在病因方面有诸多学说如先天性发育不良学说、血运障碍学说、病毒学说炎症学说、胰胆管连接畸形学说、胆汁酸代谢异常学说免疫学说等等。病因是一元论，还是多元论至今尚无定论。

　　早年认为胆道闭锁的发生类似十二指肠闭锁的病因胆道系的发育过程，为先天性胆管发育异常，亦经过充实期、空泡期和贯通期三个阶段胚胎在第4～10周时胆管系统如果发育紊乱或停顿，即可形成胆道闭锁畸形。可是从现实观察有许多不符之处，首先在大量流产儿和早产儿的解剖中，从未发现有胆道闭锁;其次常见的先天发育异常，如食管闭锁、肛门闭锁等多伴有其它畸形，而胆道闭锁恒为一种孤立的病变，很少伴发其他畸形罕有伴同胰管闭锁是明显的对比。黄疸的延迟发病和完全性胆汁郁积的渐进性征象(大便从正常色泽变为灰白色)，就此怀疑胆道闭锁不是一种先天发育畸形而是在出生前后不久出现的一种疾病。

　　对大量流产或早产儿胆道系统的解剖却并未发现过胆道闭锁，相反近年研究有更多证据支持此病为后天形成。近年发现：①第一次排出的胎粪常是正常色泽，提示早期的胆道是通畅的;个别病例在出现灰白色粪便之前，大便的正常颜色可以持续2个月或更长时间肝门区域的肝内胆管亦是开放的，以上现象提示管腔闭塞过程是在出生之后发生和进展的。②特发性新生儿胆汁郁积的组织学特征具有多核巨细胞性变。有的病例曾作多次肝脏活组织检查，先为新生儿肝炎后发展为胆道闭锁，尤其在早期(2～3个月前)作活检者。③从肝外胆道闭锁病例所取得的残存胆管组织作病理检查往往发现肝脏组织呈炎症性变化，肝门及胆管周围有炎症细胞浸润，肝小叶发生微小脓灶或局限性坏死，胆管闭塞处肉芽组织形成，或在直视或镜下可见到中心部萎陷的管道结构或腺样结构含有细小而开放的管腔。因此认为胆道闭锁是由于传染性、血管性或化学性等因素，单一或合并影响在宫内胎儿的肝胆系统由于炎性病变大的胆管发生管腔闭塞、硬化或部分消失，病变可进展至出生之后由于不同的病期长短和肝内病变的严重程度，肝外胆管可全部、部分或一段闭塞此概念是新生儿肝炎与胆道闭锁属于同一范畴是一种新生儿梗阻性胆道疾病，可能与遗传、环境和其它因素有关因而，胆道闭锁与新生儿肝炎两者的鉴别非常困难，且可以同时存在或者先为肝巨细胞性变而发展为胆道闭锁。原发病变最可能是乙型肝炎，它的抗原可在血液中持续存在数年之久因此母亲可为慢性携带者，可经胎盘传给胎儿，或胎儿吸入母血而传染在病毒感染之后，肝脏发生巨细胞性变，胆管上皮损坏导致管腔闭塞，炎症也可产生胆管周围纤维性变和进行性胆道闭锁。

　　因此现在认为胆道闭锁可能是一种与婴儿肝炎病理过程相似的获得性疾病。出生后所见的胆道闭锁是炎症过程的终末阶段和结局，炎症破坏致使胆管纤维瘢痕化并且闭塞。引起炎症的病因以病毒感染为主，如乙肝病毒、巨细胞病毒等，也可能是风疹病毒、甲型肝炎病毒或疱疹病毒。有学者提出胰胆管汇合部位异常也可能是胆道闭锁发生的先天性因素。

　　本病的病因虽多，但最终结果是胆汁排泄通路梗阻，出现阻塞性黄疸。近期研究表明，肝内、外胆道的发育为两个来源，从而可以解释胆道闭锁者胆囊以下管道可以通畅，而肝胆管以上管腔纤维化致闭锁的情况。

　　二、发病机制

　　本病由于胆道阻塞，胆汁淤积，使肝实质受损。早期肝可轻度肿大，数个月后即可发展为严重胆汁性肝硬化，肝脏明显肿大，质地变硬，表现为褐绿色，呈细颗粒状或结节状。切面可见网络状灰白色结缔组织增生。显微镜下，肝小叶被增生的纤维组织条索分隔变形，大小不等，形状不一，中央静脉偏位或不清，肝细胞索排列紊乱，肝血窦扩张或变窄。肝细胞有胆汁沉着，呈均匀黄染、细颗粒状或粗颗粒状。全部病例可见肝细胞空泡样变性、肝细胞肿胀、肝细胞增生和库普弗细胞动员象。与此相反，新生儿肝炎的肝脏特征是小叶排列紊乱，同时有肝组织坏死，多核巨细胞和单核细胞浸润，胆管纤维增生较少，但两者有时难鉴别。Kasai认为胆道闭锁的病理过程本质上是一种硬化性胆管炎，侵犯肝内、肝外胆管系统。常呈节段性，亦可发生在肝门部。肝内胆管，尤其是微细胆管常不受累。肝内型病理改变在出生后2～3个月可表现为胆汁滞留、肝硬化，出生5～6个月，多数小叶间胆管破坏消失，小胆管排列不整齐，狭窄或闭锁，新生胆管明显减少，在汇管区域几乎见不到胆管。发生炎症的胆管可以完全或部分梗阻，梗阻的近端可以扩大，形成囊肿，这种病理改变如在生后3个月内形成肝外引流，则可发生可逆性改变。肉眼观察到肝外胆管表现为可以完全缺如，正常胆管被纤维索取代，残存未闭的胆总管形成一个两端闭塞的小囊等。胆囊可未发育萎陷，或内含“白胆汁”。在肝门部相当正常左右肝管汇合处有一三角形纤维块结构，通过连续切片发现其中有残存未闭的胆管。这些结构与肝内胆管通过一些树样结构相连，只要横切此处纤维块，就有可能使胆汁引流出来，此为行肝门空肠吻合术治疗胆道闭锁的基础。肝外型胆管闭锁的肝内胆管开放，而肝外部分或完全闭锁。由于梗阻的部位和范围不同，胆道闭锁的病理改变也有差异。闭锁的胆道在组织学上符合炎症改变，有少许细胞浸润的结缔组织组成其内面覆盖肉芽组织，在肉芽组织中可见到很多圆形细胞浸润和吞噬胆色素的组织细胞，而具有内腔的胆总管见不到上述病理改变，组织学结构正常，其内衬以圆柱形上皮。有学者发现2/3以上的胆管闭锁病儿有巨肝细胞出现，与新生儿巨细胞肝炎相似，故认为这两种疾病有密切的关系。Hitch按肝组织结构的改变罗列了8项指标：①肝小叶结构变化;②肝细胞质肿胀;③汇管区炎症;④胆液淤滞;⑤纤维化;⑥胆管增生;⑦巨细胞转化;⑧髓外造血。后5项指标对于胆管闭锁和新生儿肝炎差异是显著的。电镜检查可见：肝细胞内可见较多的形态各异、大小不一、密度不均的高电子密度物质(electron dense material，EDM)，Kupffer细胞质内亦可见有EDM。有些毛细胆管附近细胞膜连接破坏，使细胞间隙局限性不规则扩大。微绒毛未见异常。与胆道闭锁相比，新生儿肝炎患者肝组织内EDM较少，毛细胆管数量略少，管径稍小，未见破坏现象，微绒毛则较多。目前学者们对胆道闭锁电镜所见解析不一，有待进一步研究。

　　Landing将新生儿肝炎综合征和胆道闭锁统称为婴儿阻塞性胆管病。根据病变累及部位分为4型：①当病变仅累及肝脏时为新生儿肝炎;②若炎症累及肝外胆道而成狭窄但未完全阻塞者，即所谓胆道发育不良，有时这种病变可能逐渐好转管腔增大，胆道恢复通畅。有时炎症继续发展导致胆道完全阻塞成为胆道闭锁;③若阻塞在肝管或胆囊及胆总管的远端则为“可治型”胆道闭锁;④若肝外胆管严重受累，上皮完全损坏，全部结构发生纤维化胆管完全消失，仅有散在残存粘膜者是“不可治型”胆道闭锁。认为这种原因造成的胆道闭锁占有80%病例，而纯属胆道先天性发育异常引起的胆道闭锁仅有10%。先天原因造成者常伴有其它先天性畸形。最常见为多脾综合征，其次为中肠旋转不良、十二指肠前门静脉、下腔静脉缺如和原位错位等。说明畸形与胚胎早期发育过程有关，无家族发病和孪生发病。

　　胆道分段 　　一般将胆道闭锁分为肝内和肝外两型。肝内型者可见到小肝管排列不整齐、狭窄或闭锁。肝外型者为任何部位肝管或胆总管狭窄闭锁或完全缺如。胆囊纤维化呈皱缩花生状物，内有少许无色或白色粘液胆囊可缺如，偶尔也有正常胆囊存在。

　　Koop将胆道畸形分为三型：①胆道发育中断;②胆道发育不良;③胆道闭锁。此种分类对指导临床，明确手术指征和估计预后，有一定的实用意义。

　　(一)胆道发育中

断肝外胆管在某一部位盲闭不与十二指肠相通。盲闭的部位在肝管上段，则肝管下段和胆总管均缺如;也有肝管胆囊和胆总管上段均完整，盲闭部位在胆总管，仅其下段缺如以上两种仅占5～10%病例。由于肝外胆管为一盲袋，内含胆汁说明与肝内胆管相通，因此可以施行肝外胆管与肠道吻合术。

　　(二)胆道发育不良

炎症累及肝外胆道使胆管上皮破坏，发生纤维性变，管腔发生狭窄但未完全闭塞。有时这种病变可能逐渐好转，管腔增大恢复通畅。有时炎症继续发展，使整个胆道系统完全阻塞近年主张施行肝门肠管吻合术治疗这种病变。如果仔细解剖肝十二指肠韧带，并追踪至肝门区可在此纤维结缔组织内发现有腔隙狭小的微细胆管，直径约1～2mm的发育不良胆管。

　　(三)胆道闭锁

肝外胆管严重受累胆管上皮完全损坏，全部结构发生纤维化，胆道完全消失在肝十二指肠韧带及肝门区均无肉眼可见的腔隙管道，组织切片偶尔可见少量粘膜组织。此种病例是真正的胆道闭锁。

　　肝脏病变：肝脏病损与病期成正比在晚期病例有显著的胆汁性肝硬变、肝肿大、质硬呈暗绿色，表面有结节。肝穿刺组织在镜检下主要表现为肝内胆小管增生，管内多为胆栓，门脉区积存大量纤维组织肝细胞及毛细胆管内郁积胆汁，也可见到一些巨细胞性变，但不及新生儿肝炎为多后者胆小管增生和胆栓均相对地少见。胆道闭锁的合并畸形比其它先天性外科疾病的发生率为低各家报告相差较大，在7～32%之间，主要是血管系统(下腔静脉缺如十二指肠前门静脉、异常的肝动脉)、消化道(肠旋转不良)腹腔内脏转位等。

　　先天性胆道闭锁有多种分型方法，根据胆管闭锁的病变范围不同，病理分型：多以Gross的分型法，Kasai在Gross分型基础上又分出许多新的亚型，临床常用前者。

　　(1)Ⅰ型：

胆总管闭锁，可有3种不同的解剖形态。肝管已形成，胆总管部分或全部缺如或闭锁，因此肝外胆管成一盲袋，内有胆汁，有的亦有含胆汁的正常胆囊。此种类型可以施行胆管与消化管道吻合，肝内胆汁可由新的吻合口得以排到消化道，故称之为“可吻合型”，此种类型约占胆道闭锁的5%~10%。

　　(2)Ⅱ型：

肝管闭锁，亦有3种不同的解剖形态，少数病例肝管闭锁，但胆囊胆总管未闭与十二指肠相通。此三种类型均不能采用肝外胆道与肠道吻合的方法，故又称“不能吻合型”占胆道闭锁的绝大部分。

　　(3)Ⅲ型：

肝门部闭锁，不论肝外胆道有无腔隙，因肝门内部胆管闭锁无法与肠道做吻合，亦称“不能吻合型”。

　　以往所谓的“不可吻合型”，其实在肝门区的胆管有各种表现。有时可见到大约1mm管径的胆管分支;有时胆管的纤维结缔组织条索与肝门部结缔组织团块和肝内肝纤维索相连。组织学发现几乎全部病例都有微细开放的胆管，这是做肝门肠吻合的解剖学基础，为不可治疗的患者带来了生存的希望。