血栓形成疾病病因

一、发病原因

　　血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见，涉及的病因相当广泛。近年来，随着基础医学的发展，对血小板生物化学、血管内皮细胞功能、凝血因子化学结构以及超微结构研究的深入，对血栓形成过程有了更多的了解。目前认为血栓形成是复合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。近来对于血液蛋白酶抑制物的研究，发现了一些先天性血栓性物质或先天性血栓倾向的病人，对血栓栓塞性疾病的病因和发病机制又有了进一步的认识，常见的病因如下：

　　1.血栓性素质

　　(1)抗凝物质缺乏：抗凝血酶Ⅲ缺乏、异常抗凝血酶Ⅲ症、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素辅助因子Ⅱ缺乏。

　　(2)纤维蛋白溶解异常：纤溶酶原缺乏、纤溶激活物质缺乏、纤溶抑制物增多、异常纤维蛋白原血症。

　　2.静脉血栓形成

　　(1)血流淤滞：妊娠、肥胖、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、卧床过久。

　　(2)凝血亢进：恶性肿瘤、骨髓增生性疾病。

　　(3)其他：口服避孕药、溶血危象。

　　3.动脉血栓形成

　　(1)血管壁异常：动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病。

　　(2)血液黏度增高：真性红细胞增多症、浆细胞病、烧伤。

　　(3)血小板功能异常：原发性血小板增多症。

　　4.微循环血栓形成

　　(1)栓塞：多见于动脉血栓。

　　(2)凝血活性增高：细菌性内毒素、病毒、溶血、坏死组织、肿瘤细胞、血栓性血小板减少性紫癜、血清病、播散性血管内凝血。

　　二、发病机制

1.血管壁损伤

血管壁的管腔表面由内皮细胞覆盖，其总面积超过1000m2，正常的血管内皮细胞具有抗栓特性，它通过表面负电荷，释放各种物质，譬如ATP酶、ADP酶、组织纤溶酶原活化剂(tpA)、凝血酶调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)、内皮衍生松弛因子(EDRF)、PGI2等物质，防止了血小板黏附、聚集，促进纤维蛋白溶解、抑制血液凝固过程，增强抗凝作用而达到保持血液流动性，防止血栓形成的作用。当内皮细胞受到机械、感染、免疫、化学物和代谢产物等损伤时，内皮细胞脱落而导致内皮下组织暴露，或各种先天性疾病中的内皮细胞功能缺陷时，血管壁丧失了这些抗栓作用，同时，血管壁中存在的潜在促血栓形成机制产生了有利血栓形成的变化，如vWF、组织因子(TF)等。血管有利于血栓形成的变化可能通过下列机制：

　　(1)促进血小板黏附与聚集：

正常内皮细胞脱落后，内皮下组织即暴露于血液中，血小板黏附是导致血栓形成的最早反应之一，血小板黏附在内皮下的成分包括胶原、层素、微纤维以及vWF。硫酸乙酰肝素在血管表面形成强大的负电荷，内皮细胞表面的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是正常血管防止血小板黏附与聚集的另一机制。ATP酶与ADP酶则促进内皮细胞损伤及血细胞损伤时释放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集作用，这些功能在内皮细胞受损或脱落时下降。

　　(2)血管收缩与痉挛：

内皮细胞能分泌具有强烈缩血管作用的物质内皮素，能引起动脉、静脉血管收缩。内皮素的缩血管作用较血管紧张素强10倍，且作用持久，另一种血管收缩剂为血小板活化因子(PAF)，是内皮细胞损伤时的一种产物，这种物质也是血小板聚集诱导剂，促使血小板在局部损伤处发生聚集。血管内皮细胞分泌PGI2及EDRF(其本质为NO)，在内皮细胞损伤时，其释放量也下降，从而失去调节正常血管舒张的功能。许多物质可以刺激内皮细胞生成PGI2，如ATP、ADP、PAF、凝血酶，内皮素及NO等。PGI2通过扩张血管及抑制血小板聚集发挥抗栓作用。血管壁合成PGI2的能力大小为动脉>静脉>毛细血管，血管壁的内层>中层>外层，上肢血管>下肢血管，这些差异也许与不同部位血栓形成的发生率不同有关。

　　(3)纤溶活性：

内皮细胞合成和分泌两种重要的生理性纤溶酶原活化剂，即t-PA和尿激酶纤溶酶原活化剂(u-PA)，以清除正常血液循环中形成的少量纤维蛋白，是体内重要的纤溶系统。内皮细胞释放的t-PA约95%被过量的纤溶酶原抑制物(PAI)快速结合而失去活性，也同时失去与纤维蛋白结合的能力。许多因子可以在基因转录水平刺激内皮细胞合成PAI-1，如白介素-1，肿瘤坏死因子，凝血酶、内毒素、脂蛋白α、糖皮质激素。而胰岛素和胰岛素样生长因子则是通过基因转录后的调节，促使PAI-1生成。在血栓性疾病中，患者血浆的t-PA活性下降。可能与PAI增高有关。

　　(4)血管壁的促凝作用：

正常血管壁参与止血作用是与其促凝作用有关，在病理状态下，这种作用则成为促成血栓形成的一个因素。这种促凝作用包括：

①内皮细胞在受凝血酶、内毒素刺激后，细胞表面能表达组织因子(TF)，这种因子是一种跨膜糖蛋白，它与因子Ⅶ/Ⅶa结合形成的复合物，导致因子Ⅸ与因子Ⅹ的活化，始动凝血瀑布。

②内皮细胞具有结合凝血因子Ⅸa的功能，在因子Ⅶ存在下，促使因子活化，后者与因子Va、Ca2 构成凝血酶原，促进凝血过程。

③内皮细胞表面含有激活因子Ⅻ的功能，促使因子Ⅻ活化。

　　(5)血管壁的抗凝作用：

在保护血管内血液流动状态中，血管内皮细胞的强大抗凝作用起重要作用。它们通过存在血管内皮表面的蛋白多糖、血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)等因子的抗凝作用，防止血管内凝血的发生。硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一种，有浓集AT-Ⅲ等内皮表面的作用，在内皮表面构成硫酸乙酰肝素-AT-Ⅲ的抗凝系统，迅速灭活血管内活化的凝血因子。存在于内皮细胞表面的TM是加速凝血酶活化蛋白C的主要辅助因子，此外TM也能增强因子Ⅹa激活蛋白C的作用，减少凝血酶形成。近年来对TFPI进行了广泛研究，TFPI合成部位在内皮细胞和肝脏，是TF的强大抑制剂。它能阻断外源性凝血途径的活化过程。当内皮细胞损伤或脱落时，上述抗凝作用就明显降低或丢失，造成了有利于血液凝固的变化。

　　2.血小板因素

血小板在止血与血栓形成中，通过下面两种机制发挥作用：

①血小板是栓子中的主要组成成分，特别是在动脉血栓形成中、以及在微小血管的微血栓子形成中。

②通过它的促栓作用及释放产物，有利于血小板聚集，栓子形成，刺激白细胞以及损伤内皮细胞，促进血液凝固，有利于血栓形成。

　　在血栓性疾病中，血小板活化与血栓形成存在密切关系。在冠心病中，血小板外形变化为刺激型(血小板伪足形成)增多，血小板黏附性和血小板对各种聚集诱导剂(ADP、肾上腺素、胶原或花生四烯酸)的聚集反应增强，血浆中血小板释放产物(ADP、5-HT、β-TG、TXA2等)浓度增高，血小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)在血小板表面及血浆中浓度增强，表明血小板活化是血栓形成的重要病理机制之一。导致血小板活化的原因基本有两点：

①特殊流场下导致血小板活化。

②各种刺激物，包括药物、生物活性物、化学物以及免疫抑制剂等，在临床研究中已报道了导致血小板活化的原因。

　　3.白细胞及红细胞因素

近年来流行病学调查资料显示，白细胞数与心血管病存在一定关系。一些研究显示白细胞计数在预测心肌梗死上是一项类似血压、血清胆固醇一样有价值指标，是独立危险因子。

　　(1)白细胞是血栓中的一个成分，下列作用可能是白细胞参与血栓形成的机制：

　　①白细胞的黏附作用：人们很早就发现白细胞具有黏附血管壁的功能，这种黏附作用在正常状态下是很轻微的，在血流缓慢的静脉中较为多见，当静脉发生淤滞或者小动脉被压迫闭塞时，白细胞黏附作用主要取决于白细胞与内皮细胞表面黏附受体功能。它表面的黏附受体可受白三烯B4、胶原、5-HT、肾上腺素、激肽、CSA、TNF等物质刺激，而在数分钟内上调，从而增加其在内皮细胞表面的黏附。

　　②毒性氧化等物质的释放：活化的和黏附在血管表面的单核细胞释放反应性超氧代谢物，这些O2- 能使EDRF灭活而降低内皮细胞功能。活化的单核细胞释放出多种细胞因子，包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶，阳离子蛋白原、胶原酶，损伤内皮细胞，损伤血管扩张功能，并使血小板与中性粒细胞黏附、聚集及激活。

　　③白细胞的流变特性：白细胞直径约为8μm，而小的毛细血管直径才5～6μm，因此通过微血管时，白细胞的变形能力决定了它在血管中的流通程度，当白细胞活化后，出现伪足突起，细胞质硬度增加，白细胞极易被扣留在微血管内，引起流动迟缓。

　　④白细胞的促凝作用：在急性白血病中，尤其是急性早幼粒白血病存在着严重的止凝血功能紊乱，并发DIC。在早年的研究中，已认识到并发DIC的原因存在白血病细胞释放促凝物质。白血病细胞的促凝物质可分成两类：一类为通过外源性凝血途径，另一类通过内源性凝血途径，但两类促凝物质均是通过激活因子Ⅹ起促凝作用。

　　(2)红细胞在血栓形成中的作用：

　　①红细胞聚集：在心肌梗死，Waldenström巨球蛋白血症、肿瘤等疾病中，血液循环中可见巨大的成堆红细胞聚集体，它们在微循环中起到类似血小板聚集体的作用，影响微循环的正常血液灌注。

　　②全血黏度增高：全血黏度主要取决于红细胞。红细胞数量的增高以及可变形能力的下降均可使全血黏度增高。血液黏度增高时，致使血流阻力增高，流动速度缓慢，造成组织缺血、缺氧、从而使组织中各种代谢产物蓄积。

　　③促进血小板黏附、聚集和释放：红细胞促进血小板黏附和聚集，有利于止血和血栓形成，其促进作用通过下列机制：A.物理作用：即红细胞与血小板的碰撞，加强了血小板向血管内壁的输送速度与频率。红细胞数量增多，可变形能力下降时，这种作用就越大。B.化学作用：即红细胞释放ADP引起血小板聚集，这种机制主要是在高切应力下发挥作用。最近有人提出，红细胞释放的少量血红蛋白，通过自由基的形成而诱导血小板聚集。红细胞的存在，也能加强血小板释放反应。

　　4.凝血因子在血栓形成中的因素

　　(1)凝血因子缺乏：

　　①先天性凝血因子Ⅻ缺乏症：本病由OD Rathoff等于1955年首先描述，并以该患者姓名命名所缺乏的因子为Hagemam因子，患者有APTT延长，但无出血，因子Ⅻ缺乏症在人群中有较高的发病率，本病为常染色体隐性遗传，分两型：Ⅰ型交叉反应物质阴性(CRM-)，其因子Ⅻ含量与活性平行减少;Ⅱ型交叉反应物质阳性(CRM )，为分子结构异常所致。在纯合子中因子Ⅻ活性低于1%，抗原测不到，APTT>120s;在杂合子中，因子Ⅻ活性为25%～50%，抗原含量为35%～65%，而APTT延长5%～20%。因子Ⅻ缺乏导致血栓形成机制与内源性纤溶活性下降有关。

　　②高分子激肽原缺乏症：尚未见血栓栓塞症的报道，但在先天性激肽释放酶原缺乏症中，有血栓栓塞症的报道，在35例已报道的患者中，有3例(8.6%)发生血栓形成。

　　(2)凝血因子增高：

　　①纤维蛋白原增高：在血栓性疾病中，存在着纤维蛋白原浓度增高。原因尚不清除，已发现许多相关的因素，如肥胖、糖尿病、吸烟、脂质增高、血压增高等。纤维蛋白原浓度增高有利于血栓形成的机制，包括增高血浆和全血黏度，改变血液流动及增高对血管内皮的切变应力，与LDL结合有利于动脉粥样硬化，是凝血酶的底物和血小板聚集中的基本成分，为内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等的趋化成分。

　　②因子Ⅶ活性增高：因子Ⅶ活性增高在血栓性疾病中的意义由英国的Northwick Park心脏研究中心提出的，他们发现因心肌梗死或肿瘤而病死者的因子Ⅶ活性明显高于存活者(P<0.01)，糖尿病或微血管疾病患者的因子Ⅶ活性明显高于正常人(P<0.01)。吸烟、饮酒、服避孕药均可使因子Ⅶ活性增高，在口服避孕药中尚有因子Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ等升高的报道。年龄，种族和血型也与因子Ⅶ活性相关。

　　(3)凝血因子分子结构异常：

　　①异常纤维蛋白原血症：目前至少已报道有250例本症患者，本病为常染色体隐性遗传，在已报道的病例中，在临床上约20%患者有反复血栓栓塞症，25%有出血，7%同时发生出血和血栓形成，而半数患者无症状。纤维蛋白原功能缺陷包括下列4种：A.纤维蛋白肽链释放异常。B.纤维蛋白单体聚合或因子Ⅻa介导的交联异常。C.对纤溶酶降解交联的纤维蛋白作用不敏感。D.与纤溶酶原结合能力降低。其中以纤维蛋白单体聚合功能异常和对纤溶酶降解作用不敏感的功能缺陷最为多见。

　　②因子Ⅷ分子异常：1991年有一篇文献报道瑞典1个因子Ⅷ缺陷伴易栓症的家族，患者44岁，男性，伴多发性血栓形成，其兄和舅父2个也有血栓栓塞史，其缺陷原因可能系因子Ⅷ分子的点突变导致异常分子生成有关，产生一种对活化蛋白C降解作用不敏感的因子Ⅷ。

　　(4)凝血因子活化：

大手术、创伤时组织因子进入血液循环，促使凝血因子活化、血液凝固。严重血管内溶血，红细胞的磷脂成分起到促凝作用。肿瘤和急性白血病，尤其在急性早幼粒细胞白血病细胞，可释放出直接激活因子Ⅹ或因子Ⅶ的促凝物，人工瓣膜可激活因子Ⅻ，启动内源性凝血过程。输注过多的凝血酶原复合物可诱发血栓形成，因为该制剂由含激活的凝血因子Ⅹa、Ⅸa和Ⅶa，血栓形成发生率为5%～10%。

　　5.抗凝因子在血栓形成中的因素

　　(1)抗凝血酶Ⅲ减少或缺乏：

　　①遗传性抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷症：1965年O Egeberg在挪威报道了第1个遗传性AT-Ⅲ缺陷症家族，患者AT-Ⅲ水平降至正常值50%，伴反复的静脉血栓形成。正常人群中，AT-Ⅲ缺陷症的发病率达1/5000，大多数患者在35岁前发生血栓栓塞症。根据AT-Ⅲ功能与抗原含量测定，结合基因分析，将其分为Ⅰ型及Ⅱ型(a、b、c3个亚型)。基因异常是Ⅱ型及部分Ⅰ型AT-Ⅲ缺乏症的发病原因，由于血浆中AT-Ⅲ浓度或活性降低，导致血液凝固性升高，是血栓形成的原因。

　　②获得性AT-Ⅲ缺乏症：可由下列3种原因引起：A.AT-Ⅲ合成减少，主要见于各种肝脏疾病(肝炎、肝硬化)、口服避孕药、接受门冬酰胺酶(L-asparaginase)治疗，服用左旋咪唑等。B.AT-Ⅲ丢失过多，主要见于消化道疾病和肾病。C.AT-Ⅲ消耗过多，见于肝素治疗和DIC患者。

　　(2)肝素辅因子-Ⅱ缺乏症：

2例因肝素辅因子-Ⅱ(HC-Ⅱ)缺乏而发生反复的静脉血栓形成或脑梗死的患者已于1985年分别由Tran等和Sie等报道，患者的HC-Ⅱ水平和活性平行下降为正常值的47%～66%，先证者于40岁发生脑梗死，家族5个成员中，3人有血栓形成病史，但HC-Ⅱ含量与活性平行下降，故认为是合成HC-Ⅱ能力下降所致。获得性HC-Ⅱ缺乏症见于肝病、DIC、肾移植。降低的原因与消耗增多有关。

　　(3)蛋白C缺乏症：

　　①遗传性蛋白C缺陷症：本病患者有反复静脉血栓形成史，下肢深静脉血栓形成、肺栓塞较多见，在纯合子的新生儿，表现为暴发性紫癜，在这类病人中易发生血栓栓塞性皮肤坏死。根据蛋白C活性与浓度测定结合基因分析，分为Ⅰ型和Ⅱ型，基因异常是导致本症的原因，常染色体显性遗传为本症的主要遗传方式，但也可能存在隐性遗传方式。

　　②获得性蛋白C缺乏症：可由3种原因造成，肝脏合成减少，见于严重肝病，维生素K缺乏或服用抗维生素药物，如华法林、双香豆素。消耗过多，如DIC，大手术后、深部静脉血栓等。活化蛋白C形成障碍，在成人呼吸窘迫综合征、重度感染、血管内皮损伤等疾病中，因TM减少而导致蛋白C活化障碍。

　　(4)活化蛋白C辅助因子Ⅱ缺陷症：

本症是由于血浆因子Ⅴ基因发生点突变，产生了一种Arg506 →Gln置换的异常因子Ⅴ分子，使活化蛋白C(APC)不能作用于该切点而失去降解因子Ⅴ分子的作用，致使血液抗凝活性下降，易导致血栓形成。本症在静脉血栓形成中的发病率可达40%。

　　(5)蛋白S缺陷症：

遗传性蛋白S缺陷症在1984年由Comp等首先报道，静脉血栓形成为本症特征，在血栓性疾病的发病率为5%～10%，均为杂合子型。妊娠、口服避孕药、急性炎症及维生素K缺乏可导致继发性蛋白S缺乏。

　　(6)抗磷脂抗体：

抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LA)及抗心磷脂抗体(ACA)两类。这两种抗体均能引起血栓形成、血小板减少以及致命性衰竭，故而称作抗心磷脂血栓形成综合征(ACAS)和狼疮抗凝物血栓形成综合征(aLA)。

　　6.纤溶系统在血栓形成中的因素

　　(1)异常纤溶酶原血症：

由于纤溶酶原分子异常，在活化剂作用时转变成纤溶酶的量减少，而导致纤维蛋白(原)溶解能力下降，易发生血栓形成。本症为常染色体显性遗传，患者血浆纤溶酶原水平正常，但活性下降，仅为正常人的40%，表明纤溶酶原分子结构异常。

　　(2)纤溶酶原活化剂释放缺陷：

1978年Johansson等在瑞典首次报道了纤溶酶原活化剂(PA)释放障碍而发生反复深静脉血栓形成的一个家族，该家族59个成员中23人发生血栓形成，这23人中12人在静滴DDAVP或静脉阻滞，均不能使血液中PA增高，表明PA释放障碍。

　　(3)纤溶酶原活化剂抑制物过多：

自1983年Nilsson和Tengborn报道了先天性纤溶酶原活化剂抑制物过多症至1993年为止，在文献中共报道了6个家系，为常染色体显性遗传。PAI-1过多的原因尚不清除，可能与基因缺陷有关。获得性纤溶酶原活化剂抑制物过多并非少见，在冠心病，尤其心肌梗死、不稳定型心绞痛、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化以及在肥胖者中均见有PAI-1增高。

　　7.血液流变学的改变在血栓形成中的因素

血液流变学是研究血液流变的一门科学，它包括血液黏度和血液流动的生物学意义。在体内，血管狭窄、弯曲、分叉或动脉粥样硬化斑块的各处，常常是血栓形成的好发部位。血液黏度主要受血浆大分子量蛋白质的影响，全血黏度则受血细胞及血浆蛋白的影响。在许多疾病中，存在使血浆或全血黏度增高的因素，如巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、先天性纤维蛋白原血症、原发性或继发性红细胞增多症、肺心病、白细胞增多的白血病、烧伤、重度脱水及红细胞外形、膜结构及变形性改变见于各种遗传性红细胞病如镰状细胞贫血、遗传性球型细胞增多症，异常血红蛋白血症等。有些疾病导致的全血黏度增高是多因素的，如冠心病、脑梗死、高血压、动脉粥样硬化，外周动脉疾病、糖尿病、肿瘤、高脂血症等。血液黏度增高时，血液流动减少，不利灌流，造成组织缺血，有利于静脉血栓形成。