颅内转移瘤疾病病因

        一、病因

　　在男性中原发灶以肺癌为最多，女性中通常认为以乳腺癌为最多，除肺及乳房(女性)外，较常见的原发灶所在脏器及部位有消化道、泌尿道、子宫、卵巢、皮肤、前列腺、甲状腺、骨骼等。转移灶主要位于脑内，少数可见于颅骨及脑膜。脑膜的转移多为在硬脑膜内面及软脑膜上的弥漫性分布。

　　近年来对肿瘤转移的分子生物学机制研究十分活跃。肿瘤转移由一系列复杂的生物学事件组成，大致经过以下过程：

①基因活化、扩增、缺失或抑制基因失活;

②新生血管形成;

③细胞恶性增殖;

④逃避宿主免疫攻击;

⑤耐受药物治疗;

⑥肿瘤表达和活化转移相关基因而发生侵袭;

⑦肿瘤细胞通过黏附分子、蛋白酶活力变化及细胞运动实现在转移部位分泌生长、血管生成因子而克隆化生长。目前已发现，肿瘤细胞的侵袭和转移能力主要与异常的细胞“社会”功能有关，与细胞的“看家”功能异常关系不明显，细胞“社会”功能异常主要由细胞表面参与其功能的各类糖蛋白分子的糖基化异常所引起。这种异常包括许多类型，其中以细胞表面N-连接型糖链β1，6分支天线的形成最常见。大量研究证实，肿瘤细胞的侵袭行为很大程度上是由细胞表面形成过量的β1，6分支，进而产生多天线的N-糖链结构，从而改变了糖蛋白分子的生物学形状，使肿瘤细胞黏附功能发生异常，增加了肿瘤细胞的转移潜能。

　　二、发病机制

　　血行播散和直接浸润是两条主要的颅内转移途径，淋巴转移和脑脊液转移较少见。

      1.直接浸润

头颅外围和临近器官、组织，如眼、耳、鼻咽、鼻旁窦、头面、颈部软组织等均为原发和继发肿瘤的好发部位，常见有鼻咽癌、视网膜母细胞瘤、颈静脉球瘤，它们可直接浸润破坏颅骨、硬脑膜，或经颅底的孔隙达脑外表面的实质。颅底孔隙中的神经和血管周围，结构疏松，易于肿瘤细胞侵入，有的孔隙不仅其骨膜与硬脑膜相续，而且与蛛网膜下腔相通，如眼和眼眶。肿瘤细胞侵入颅内后，或在蛛网膜下腔随脑脊液广泛播散，或深入脑内的大血管周围间隙侵入脑实质。

　　2.血液转移

大多数肿瘤细胞向脑内转移是通过血液途径，其中最多是通过动脉系统，少数肿瘤可通过椎静脉系统向颅内转移。原发肿瘤生长到一定体积后，新生血管长入，肿瘤细胞浸润小血管，多为静脉，随血液回流至心脏，再经颈动脉和椎动脉系统向颅内播散。常见经血液转移的原发肿瘤为肺癌(12.66%)、乳腺癌(16.96%)、绒毛膜上皮癌(8%)、黑色素瘤(7.98%)、消化道癌(7.68%)、肾癌(7.66%)、其他(12%)和不明者(12.06%)，由于我国乳腺癌和前列腺癌的发生率较西方国家低，而绒毛膜上皮癌发生率较西方国家高，因此我国颅内转移瘤中，绒毛膜上皮癌仅次于肺癌，居第2位。肉瘤脑转移少见，只占7%，这与肉瘤和癌的发生率之比为1∶10有关。在淋巴造血系统肿瘤中，以白血病较多见，其颅内转移率与肺癌相近。

　　3.脑脊液转移和淋巴转移 一些脑和脊髓肿瘤尤其是室管膜瘤和分化较差的胶质瘤，可沿蛛网膜下腔播散而种植，常发生在肿瘤切除术后或活检术后

。头颅外围和临近部位的恶性肿瘤可借颅腔周围的淋巴间隙进入脑脊液或椎静脉丛，进一步发生颅内转移。

　　4.转移瘤的部位

　　(1)脑实质：转移瘤大多数发生在大脑中动脉供血区，这是由于颈内动脉较椎动脉管径粗，且大脑中动脉是颈内动脉的自然延续、管径较粗、血供较丰富之故，最常见转移部位为额叶、依次为顶叶、颞枕叶，可同时累及2个以上脑叶，甚至可同时累及双侧大脑半球。这些转移瘤常见于皮质与白质交界处，这是由于大脑皮质的血供是皮质下白质的3～4倍，因而在解剖结构上供血动脉在皮质-白质交界处突然变细，转移性癌栓大多被阻于此而易于在此转移、生长。临床上常见来自于肺、子宫等部位。其他还可转移到丘脑。经椎-基底动脉系统转移的大多见于小脑半球，也可至脑干。

　　(2)软脑膜和蛛网膜：常见于急性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌等的转移。基底池、侧裂池最常受累，表现为蛛网膜增厚，呈灰白色不透明，有点状出血和瘤结节散布。有时脑室内脉络丛和脑室壁上也见肿瘤细胞沉积。

　　(3)硬脑膜：常见于前列腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、黑色素瘤等的转移。由于硬脑膜与颅骨解剖上毗邻，故常有相应处颅骨的转移，可有增生或破坏，当硬脑膜转移累及大的静脉窦或脑神经时可引起明显临床症状，是儿童转移瘤的常见类型。

　　5.原发肿瘤的病理类型

了解原发肿瘤的不同病理类型对于指导放疗及化疗具有重要意义，其中腺癌是最常见的原发病病理类型，这是由于肺癌占颅内转移瘤的首位，而其中的腺癌最具转移性所致;当然消化道等部位的腺癌类型也可以转移到颅内，其他常见类型为鳞癌、未分化癌、乳头状癌、肉瘤等。

　　6.转移瘤的病理特点及类型

脑转移瘤大多为多发性，呈多结节性，Harr等尸检报告多发者占75%，但在临床实际工作中并非如此，这由于现有检查手段还无法检查出很小的病变，因其很小而无临床表现使一部分患者不就诊。依其病理特点可分为以下两大类：

　　(1)结节型：这是最常见的类型，病变大小差异很大，大者直径可达10cm以上，小者常常肉眼无法看见，又可分为单发和多发，多发者常常是由于瘤细胞分次或经不同的动脉系统同时进入脑内所致。肿瘤常呈球形，边界清楚，初始在白质与皮质交界处生长，后逐渐长大，内向白质生长，外可侵及硬膜，生长速度常较快，若伴有出血或囊性变可急剧起病，临床症状明显，肿瘤质地软硬不等，血运不丰富，可呈紫色，也可为灰黄色或灰红色，肿瘤较小时常呈实体性，若长大且生长快常有中心部分囊性变甚至出血，囊腔内含有黄色、淡红色或咖啡色液体，个别呈脓性，肿瘤周边水肿明显致使边界相对清楚，其水肿程度可与肿瘤种类、肿瘤血管的数量和通透性、局部代谢及肿瘤细胞分泌的液体有关，也可与肿瘤的转移机制、动脉血供的特殊性以及大脑上静脉解剖上的特殊性有关，但水肿与肿瘤的恶性程度没有明显关系。显微镜下肿瘤组织之间边界不清，瘤细胞巢常沿血管外膜及脑组织向四周浸润，周围组织水肿、软化及胶质增生。其组织特点与原发瘤的特点相一致，明显者可由此而推断出原发瘤，以指导临床寻找原发灶加以治疗。但在分化程度较低者并不能明确原发病灶，常与临床上的胶质瘤特点相混，若出现腺瘤样或乳头状结构可能误诊为室管膜瘤。但转移瘤有其本身固有的特点如癌细胞常单个散在于正常神经细胞、炎症灶或凝固性坏死背景中，边界清，核增大有异型性，核浆比值增加，核膜明显，核仁变大，染色质呈网状，胞质内还可出现空泡等。

　　(2)弥漫型：较少见。可单独存在或与结节型同时存在，常为全身系统性疾病所致，表现为脑膜广泛种植，累及软脑膜、蛛网膜，使之普遍增厚呈灰白色、不透明，有时有点状出血和瘤结节散布，显微镜下可见硬膜上有瘤细胞浸润。