老年人肺结核病一般治疗

　　一、治疗

　　1.抗结核药物治疗

　　(1)药物概况：

国标通用的抗结核药物有10余种，分为基本抗结核药物(即一线药物)及次要抗结核药物(二线药物，复治治疗用药)。随着耐多药结核病的增多，又增加了新药(三线药物)。

　　(2)抗结核药物分类：

　　①基本抗结核药物：

提倡用的基本药物有异烟肼(INH)，利福平(RFP)，吡嗪酰胺(PZA)，链霉素(SM)，乙胺丁醇(EMB)，氨硫脲(TB1)。但氨硫脲副作用较多目前已较少应用。

　　②二线抗结核药物：

包括卡那霉素(KM)，阿米卡星(丁胺卡那霉素)，卷曲霉素(CPM)，对氨水杨酸(对氨柳酸)，乙硫异烟胺 (ETH)，丙硫异烟胺 (PTH)，环丝氨酸(CS)。

　　(3)常用药物简介：

　　①异烟肼：

自20世纪50年代才发现其抗结核活性，至今仍被公认是治疗预防结核病的最的药物之一。试管内最低抑菌浓度(MIC)为0.02～0.05gμg/ml，低于现有的各种抗结核药物。异烟肼分子量小，通透性强，易广泛分布至细胞内、全身各组织及体液，对细胞内、外结核杆菌均有杀菌活性，系全价杀菌药。其早期杀菌性尤其明显(治疗开始头2天，可杀死80%以上的敏感菌)，对堪萨斯分枝杆菌也有抑菌活性，但对鸟分枝杆菌无效。口服吸收迅速，1～2h即可达血药峰浓度，脑脊液药物浓度为血浆浓度的20%，当脑膜炎时则可达40%～60%，因此是治疗结核性脑膜炎的主要药物之一。肌注异烟肼(INH)(5mg/kg体重)后2～3h，肺组织药物浓度可达2μg/ml，与血浆浓度相似，干酪样病变中则稍低，约1μg/ml。

　　异烟肼(INH)在体内的灭活方式是乙酰化，受宿主遗传因素的影响，其灭活速度可分为快型、慢型、中间型。快型、慢型的半衰期分别为1.1 0.1h和3.1 1.1h。大部分亚洲人为快型，可高达90%，中国人有74.4%为快型，北美、欧洲人种由占40%。

　　影响异烟肼(INH)灭活的其他因素还有：并用对氨水杨酸(对氨柳酸)可延长异烟肼(INH)的半衰期。乙醇则可降低异烟肼(INH)的血浆峰值，快型乙酰化者可降低40%，慢型者约25%。关于异烟肼灭活速率与疗效的关系，早期曾有报道：快型乙酰化者疗效不如慢型乙酰化者，易发展为慢性结核病，但以后的观察并未发现有差异。异烟肼(INH)是最安全、毒副反应最少的抗结核药物，发生率1.7%左右，偶有过敏反应，主要毒副反应有：肝毒性、末梢神经炎及中枢神经系统症状，如嗜睡、兴奋、失眠、记忆力减退、注意力不集中等。

　　②利福平：

是利福霉素的半合成衍生物。是一种广谱抗生素，对结核杆菌及非结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、革兰阳性及阴性细菌均有杀菌活性。在美国主要限用于治疗结核病，属全价杀菌药，是最的抗结核药物之一。利福平不仅对快速繁殖的A菌群有杀菌活性，而且对巨噬细胞内缓慢生长的B菌群及干酪病灶内间歇生长的C菌群(又称顽固菌，持续菌“persister”)也有灭菌活性(sterilization)，从而大大降低结核病的复发率。由此可见，利福平在抗结核治疗的全过程中均有重要的作用。

　　利福平对结核杆菌的试管内MIC为0.39～1.56μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为0.78～3.125μg/ml，口服2h可达血药峰浓度，可广泛分布于各组织，以肝、肾、肺组织浓度最高，其次为浆液膜腔、关节腔及空洞，但较少通过血-脑脊液屏障故CSF浓度低，脑膜炎时则通透性增加。30%～60%利福平在肝内代谢，经胆汁排泄至肠，再经肠道吸收形成肝肠循环，故可维持血浓度12h。当肝功能低下、胆道阻塞时，血药浓度显著提高。利福平进入肝细胞内经去乙酰化过程(desacetylation)而形成去乙酰化利福平，但仍具有生物活性而排至胆汁。利福平与蛋白的结合率较高，可达70%～80%，进食可影响其吸收，故主张餐前1h或餐后2h服药，以免影响其吸收。口服对氨水杨酸(对氨柳酸)可干扰其吸收，主张两药间隔8h服用。副作用有：肝毒性反应，可引起ALT升高，也可出现黄疸，肝大，其次有过敏反应，如发热、皮疹、过敏、哮喘及胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻、食欲不振。

　　③吡嗪酰胺：

能杀灭吞噬细胞内酸性环境中的结核菌，作用机制至今尚完全了解，口服2h血清达高峰浓度，48h内血清浓度和尿排泄均呈指数性下降，半衰期9h左右，广泛分布于组织和体液，30%以上吡嗪酸，少量以原形自尿排出。副作用有肝脏损害，高尿酸血症和痛风。

　　④链霉素：

对代谢旺盛的细胞外结核菌有杀菌作用，为半价杀菌药，也是结核病短程化疗方案中重要的药物之一。链霉素肌注后2h血药峰浓度为20～40μg/ml，为MIC的30倍，血药浓度(5～10μg/ml)可持续12h。链霉素(SM)可透入胸膜腔、心包腔、关节腔，但不易通过血-脑屏障。结脑时，则通透性可增加。动物试验结果，CSF可达血清浓度的25%。链霉素(SM)易通过胎盘进行胎儿循环，脐带血浓度可达50%的母体浓度，因此妊娠期禁用，以免发生胎儿畸形。副作用有第八对脑神经损害、耳鸣、听力下降，以及肾功能损害，老年肾脏病患者尤应注意。

　　⑤乙胺丁醇：

是抗结核化疗方案中重要的抑菌药。在液体培养基中其MIC为1～4μg/ml，pH6.8～7.2时抑菌活性最高。口服乙胺丁醇(EMB)后2h可达血药峰值。口服剂量50mg/kg体重时，血药浓度为10μg/ml;25mg/kg时，则为5μg/ml。如连续服药则血清药物浓度平均可达12μg/ml，乙胺丁醇(EMB)不易通过血-脑屏障，脑膜炎病人CSF浓度可达血浓度的15%～40%。与其他抗结核药无交叉耐药性，能防止耐药菌产生。副作用有球后神经炎，偶有过敏性反应。

　　⑥氨硫脲(TB-1)：

早在20世纪40年代，在链霉素(SM)问世前就在德国广泛应用治疗结核病。系抑菌药，抑菌浓度为1.0μg/ml，口服150mg后4～5h血药峰值为1～2.0μg/ml。WHO将其列为一线抗结核药物。但由于氨硫脲(TB1)有较多不良副反应，如皮肤过敏反应(发生频率为3.9%～17.6%)、胃肠道反应、骨髓抑制等而应用较少。近年来还有报道111例HIV阳性者接受含氨硫脲(TB1)化疗方案后22例发生皮肤过敏反应，包括斑疹乃至毒性表皮坏死松解(toxic epidermal necrolysis)，故更少采用。

　　⑦对氨水杨酸(对氨柳酸)：

为二线抗结核药物，对细胞外结核杆菌有抑菌作用。MIC 1μg/ml，其作用机制主要是通过与对氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid，PABA)竞争阻断PABA转化为叶酸，而叶酸对嘌呤、DNA的合成均十分重要，从而使结核杆菌繁殖受阻。体外试验显示：培养基中加入PABA，则会影响对氨水杨酸(PAS)的抑菌活性，体内试验亦然。由于对氨水杨酸(PAS)可引起较多胃肠反应，吸收也不完全，目前临床常以乙胺丁醇(EMB)代替口服对氨水杨酸(PAS)，但静脉点滴对氨水杨酸(PAS)并联合应用其他敏感药物，有时对耐药结核病、难治结核病有一定的治疗。

　　⑧阿米卡星(丁胺卡那霉素)：

静滴阿米卡星(AK)7.5μg/ml后，1.5h达血药峰值，可维持12h，广泛分布各组织，但不易通过血-脑屏障。24h内94%～98%经尿排出。其毒副反应与链霉素(SM)相同，大剂量可出现箭毒样反应，全身肌肉无力。

　　⑨卷曲霉素(CPM)：

其作用不及链霉素(SM)，MIC为3.13～6.25μg/ml，20mg/kg肌注后1～2h可达血药峰值，但不易通过血-脑屏障。毒副反应与链霉素(SM)相同，并可导致电解质紊乱，如低血钾、低血钙、低血钠等。

　　⑩丙硫异烟胺(132th)：

它是乙硫异烟胺的N丙基(propyl)的衍生物，其临床与毒性反应与乙硫异烟胺相似。美国无此药，但国内在复治及耐药结核病的化疗方案中常含本药。对结核杆菌与非结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，MICD0.6μg/ml，高浓度时有杀菌作用，与链霉素(SM)、异烟肼(INH)、对氨水杨酸(PAS)、吡嗪酰胺(PZA)无交叉耐药，但对TB1、1314th有完全交叉耐药。口服0.5g后，2h血药浓度可达12μg/ml。

　　？环丝氨酸(CS)：它主要是抑制分枝杆菌细胞壁的生物合成，是D-丙氨酸的类似物。主要竞争性阻断丙氨酸D外消旋酶(racemase)和D-alanyl-D-alamine合成酶，从而抑制细胞壁的主要成分二肽-alanyl-D-alanine的合成。是抑菌药，对H27Rv的MIC为10μg/ml，对耐异烟肼(INH)、链霉素(SM)的结核杆菌有抑菌活性。副反应发生率15%，主要是中枢神经系统的副反应，近半数为抽搐性癫痫样发作。

　　(4)新一代抗结核药物：

　　①利福霉素类：

主要药物有利福布汀(RBU)、利福喷汀(RPT)。

　　利福喷汀(RFT)：它是利福平的环戊其衍生物，口服吸收良好，蛋白结合率98%～99%，故在组织内滞留时间长，清除半衰期比利福平(RFP)长4倍，是利福类药物的长效制剂，并具有高效、低毒特点。试管内MIC为0.195～0.395μg/ml，比利福平低2～8倍，MBC为0.195～0.78μg/ml，比利福平低4～6倍。口服利福喷汀(RFT)400mg后2～3h可达血药峰值16.8μg/ml，血清浓度可维持5～6天。故可采用间歇疗法，每周1～2次口服即可，但近年来对国产利福喷汀生物利用度有一定的争议，因此要保证每批药物的生物利用度。利福喷汀与利福平完全交叉耐药。副作用同利福平。

　　②氟奎诺酮类：

第三代氟奎诺酮类药物中具有较强的抗结核分支杆菌活性，自发突变率低，与其他抗结核药物之间无交叉耐药性。胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大。抗菌机制独特：通过抑制结核分枝杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。主要药物：氧氟沙星(OFLX)、环丙沙星(CPLX)、左氧氟沙星(左氟沙星)、司氟沙星(SPFX)、莫西沙星(MXFX)

　　③吩嗪类：

是一类用于麻风病的药物，近来也开始试用于结核病，对氯法齐明(氯苯吩嗪，CFM)研究最多。

　　④复合制剂：

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人依从性和增加药物杀菌，其中帕司烟肼(力排肺疾)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将异烟肼(INH)与对氨水杨酸(PAS)与分子化学结合。近年来，国内已自行生产这类制剂，如帕司烟肼(结核清、百生肼、力康结核片和帕司烟肼(力克肺疾)等。其他复合剂型还有复合利福平(卫肺特，卫肺宁)。

　　2.化疗原则与方案

 当今结核病化疗，WHO在全球推行6个月短程化疗方案，倡导“DOTS方案”(在医务人员面视下监督病人服药短程化疗)。我国推行“DOTS方案”经验被WHO誉为世界楷模，主要根据痰菌情况分为：涂阳方案、涂阴方案、初治方案、复制方案。老年肺结核以全国统一的短化方方案为主并适当结合老年肺结核的特点。建议遵循以下原则：

　　(1)根据患者既往用药史和药敏实验结果，选用敏感药物组成的化疗方案。

　　(2)避免使用毒性反应大而较差的抗结核药，如对氨水杨酸(P)、环丝氨酸和氨基糖苷类药物等。

　　(3)药物剂量宜偏小，切忌偏大剂量用药。

　　(4)耐受性较好的患者可常规应用第一线、第二线和第三线化疗方案。

　　(5)不能耐受短程化疗而肺内病变范围相对较小时，老的方案如SHE(即链霉素 异烟肼 乙胺丁醇)依然可以采用。

　　(6)对于那些曾在20世纪60年代中期以前接受过抗结核治疗的复治老年肺结核患者，仍可以使用标准的初治短程化疗方案。

　　(7)老年人的肝、肾功能较差，需要时可在有条件的地方用帕司烟肼(力排肺疾)我国已有类似的产品如帕司烟肼(力克肺疾，结核清)等。替代化疗方案中的SH、HP或HE，或用利福喷汀(DL473，L)替代利福平。必要时可用具有抗结核作用的其他抗生素如氧氟沙星(OFLX，O)或左氧氟沙星 (LVFX，O)替代H或R，还可选用阿莫西林/克拉维酸钾(力百汀，安美汀，奥格门汀)。但力百汀的缺陷是不能进入细胞内。

　　(8)加强服药管理：老年人因记忆力减退，常忘记服药或多服、误服而引起不良后果。有条件者最好采取直接面视下的督导治疗(DOT)或强化期住院治疗。

　　3.免疫治疗

 通过改善患者的免疫功能，增强机体的抗病能力，以达到缩短治疗疗程、改善预后的目的，设想采用IL-2来治疗本病，动物实验证实这一方法。加入重组IL-2使机体的免疫功能逐渐恢复，近而抑制结核菌的生长繁殖。但疗效尚待进一步研究证实。

　　在老年患者的抗结核治疗中，要加强营养的支持疗法，适当应用某些免疫调节剂(如胸腺素、转移因子)及非致病性母牛分枝杆菌灭活菌苗等，以提高疗效。

　　4.化疗择优方案

 短程6个月方案是高效、可行、安全的，包括强化期2个月，复合利福平(HRZ)是此期的核心药物，必要时可加用乙胺丁醇(EMB);巩固期4个月用复方利福平(HR)持续治疗。

　　5.康复治疗

 老年肺结核的康复目标是：预防或延缓疾病的发展，地充分利用残存的肺功能;提高体力活动能力，改善心理状态;使患者回归家庭和社会生活。具体措施如下：

　　(1)呼吸训练的主要方式如下：

　　①胸式呼吸训练：两手分开用力按下胸部，用力吸气后吹笛样缓缓呼出，反复5次。

　　②腹式呼吸训练：两手交叉置上腹部，用力吸气后用力按上腹部，吹笛样缓缓呼出，反复5次。

　　③系带呼吸训练：用宽7～8cm长布带，系于下胸部，吸气时放松，呼气时拉紧，每次15～20min，1～2次/d。

　　④吹蜡呼吸练习：将点燃的蜡烛置于口前10cm，吸气后唇前用力吹蜡，每次练习3min，以后每天将蜡烛向近侧移1cm，至离病人1cm时为止。

　　⑤吹瓶呼吸训练：用2个容量2000ml玻璃瓶，外画格，每格3.3cm，装水半瓶连接，经胶管将水吹入乙瓶3.3cm，如此反复。直至能吹16cm。相应部位引流5～10min，2～4次/d。之后要进行深呼吸或咳嗽。有呼吸困难及饭后30min不宜进行。

　　(2)气雾吸入疗法：

使用气雾器或超声雾化器雾剂，将祛痰药、支气管扩张剂、抗生素、激素及水分雾化后吸入。

　　(3)全身松弛法：

有意识地反复练习肌肉的紧张和松弛，使全身逐渐地进入松弛状态。患者要坚持长期训练，掌握完全的肌肉松弛。对提高呼吸功能会起到很好的。

　　(4)吸氧疗法：

可24h持续进行或以夜间为主。每天15h以上。可在家中进行。

　　(5)增强体力锻炼可作呼吸体操、医疗行走、预防感冒。

　　(6)心理教育与生活指导对病人进行心理疏导，加强日常生活指导。食物要高热量，易消化，水分摄入量要充足。可少量饮酒，严格戒烟。康复训练要坚持患者自行完成，培养战胜疾病的信心，乐观对待疾病或生活。

　　二、预后

　  　1.抗结核疗效差

 无论初治还是复治病例，老年患者疗效均比青年患者差，初治疗效分别为87.5%和97.2%，复治疗效分别为60.1%和77.3%。这可能与老年患者依从性差，复治者耐药多，肺毛细血管床少致组织修复缓慢等因素有关。

　　2.病死率高

 老年患者病死率(5.6%)高于中青年患者(1.3%)。主要死因是心脑血管病，其次是恶性肿瘤、肺炎、支气管炎、感冒、胃溃疡、肝炎、糖尿病及哮喘等疾病。因此，老年肺结核患者要重视并存疾病的治疗。