老年痴呆症一般治疗

　　一、西医治疗

　　对AD的治疗，至今仍未找到特异疗效的方法。目前治疗主要从以下方面着手进行。

　　1.常规治疗

　　(1)与递质障碍有关的治疗：针对AD患者存在递质系统障碍，学者们开展了广泛性的治疗。尤其对胆碱能系统缺陷的治疗研究较多。为提高胆碱能活性的治疗分3类：

　　①增强乙酰胆碱合成和释放的突触前用药如胆碱和卵磷脂：许多研究显示在一定条件下，如在胆碱活性增加或对胆碱额外需求时，增加脑内局部胆碱和卵磷脂，能诱导乙酰胆碱合成增加。认为应用胆碱和卵磷脂的治疗是可行的。尤其治疗方便、安全，已广泛用于临床。但多年临床观察未发现对AD的症状有改善，结果令人失望。因为在正常情况下，胆碱的摄取是饱和的，增加细胞胆碱和卵磷脂，并不能增加乙酰胆碱的合成和释放。

　　②限制乙酰胆碱降解以提高其活性的药物如毒扁豆碱：毒扁豆碱是经典的胆碱酯酶抑制剂，应用后可增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，提高中枢胆碱能活性，改善AD患者的症状。临床应用一般从每天6mg开始，逐渐加量。显效范围10～24mg/d，分4～6次口服。患者在记忆、学习、行为和实际操作上似有改善。但随治疗时间延长，疗效反而减弱，且有副作用，因而应用有限。对1组20例AD患者长期用毒扁豆碱治疗，采用双盲、交叉评定疗效。结果有些患者表现行为有改善;但用正规神经心理测验检查，结果表明无效应。

　　他克林(tacrine)(四氢氨基吖啶，THA)或是中枢神经系统的强抗乙酰胆碱酶药。又因结构上的原因还能提高乙酰胆碱释放及延长突触前胆碱能神经元活性，自Summers等报道他克林治疗17例AD，14例的认知缺陷明显改善后，引起学者们更多的研究。

　　Davis等总结8篇他克林治疗AD的报道。4篇肯定了他克林的疗效，AD患者的认知功能有改善;但另4篇观察结果认为他克林治AD的可疑或无效。结合其他作者的研究结果，Davis等认为他克林治疗AD时，用量要充足，每天160mg。但仅1/4的患者能耐受此剂量。判断是否则应观察30周。治疗从小剂量开始，40mg/d，用6周，第6周增至80mg/d，第13周起，120mg/d，第19周起160mg/d。副作用是恶心、呕吐、转氨酶升高、灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中，均应检测肝功能。

　　③突触后用药即胆碱能激动剂：氯贝胆碱(氨甲酰甲胆碱)为高选择性乙酰胆碱受体激动剂，可显著提高乙酰胆碱系统的活性。但它不通过血脑屏障，需在腹壁等处置药泵，或通过导管给予脑室内注射。治疗后患者的记忆、情绪、行为、学习和生活自理能力可显著改善。部分患者有恶心，少数有抑郁。

　　关于AD的神经递质障碍和有关的药物治疗已取得很大进展。但已知药物的治疗作用小，或疗效短。且AD有多种递质系统障碍，应注意有针对性地选择用药，或联合用药。AD是皮质神经元进行性变性。至病程晚期，神经元及突触已破坏，药物失去靶细胞则难以发挥作用。早期诊断及早期治疗，可能对病情的发展有缓解作用，对改善症状。

　　(2)改善脑循环和脑代谢：学者们也试图用改善脑代谢的药物来治疗AD。如萘呋胺(草酸萘呋胺酯)即克拉瑞啶(clarantin)，研究认为萘呋胺(克拉瑞啶)可直接促进三羧酸循环，地增强细胞内代谢，促进葡萄糖的运转，提高对葡萄糖和氧的利用;还可延缓细胞衰老过程。动物试验证明萘呋胺(克拉瑞啶)有保护海马神经对抗缺血性损害。临床观察结果表明萘呋胺(克拉瑞啶)对智力损伤的老年人，可改善其日常活动能力、记忆和智力。

　　用大剂量吡拉西坦(脑复康)治疗可能性大的AD，观察1年。结果证明大剂量吡拉西坦(脑复康)可延缓AD患者的病情发展，对改善命名、远和近记忆有较大作用。银杏叶特殊提取物的制剂可改善神经元代谢，对神经递质障碍有阳性影响。用银杏叶制剂治疗原发性退行性痴呆，采用神经心理学的方法观察，证明有显著疗效。

　　维生素类(维生素B12、B6、E等)治疗AD也有报道。维生素B12在乙酰胆碱合成过程中，对前体物胆碱的合成起辅酶作用。维生素B6为神经递质生物合成的辅酶。辅酶Q10同线粒体内的ATP合成有关。ATP被维生素B6及其酶反应所利用。维生素E防止体内过氧化物生成，对延缓衰老有作用。这些维生素类可使AD患者的某些症状有改善。

　　(3)钙离子拮抗剂的治疗作用：脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛的注意和重视。随着年龄的增长，人体逐渐出现钙自体平衡失调，细胞内钙浓度过高或超载，如果钙超载发生在神经细胞，可引起神经可塑性及认知功能降低，出现痴呆。尼莫地平(尼莫通)是二氢吡啶类钙通道阻滞剂第2代新药，原先用于治疗和预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍等。后因发现钙离子水平升高与大脑老化和痴呆有关，故而推断阻断钙进入神经元的药物应能减少或推迟老年人脑功能的丧失。动物实验表明，该药在神经元中是一种强的钙拮抗剂。它作用于神经元依赖性L型钙通道上的双氢吡啶受体，使细胞内钙离子浓度降低，促进受伤神经元的再生，增强衰老动物中枢神经系统可塑性，改善学习和记忆能力。在临床治疗中，尼莫地平(尼莫通)对高血压、AD所致的记忆障碍有明显疗效。但其确切机制尚未阐明。

　　(4)雌激素的治疗作用：雌激素替代疗法可明显延缓AD的发生，尤其是对老年妇女痴呆有一定作用，其机理尚不清楚。Tang等随访长达5年的1124例绝经后妇女发现，服用雌激素者降低产生老年性痴呆的危险性30%～40%，服用者156例中仅6%产生老年性痴呆，而未服用者968例中16%患老年性痴呆。但到目前为止，尚未有一大规模的双盲、安慰剂、随机的研究表明雌激素在老年性痴呆中的确切作用，有待于进一步的研究加以阐明。

　　(5)神经代谢激活剂：主要包括神经营养因子、吡拉西坦(脑复康)、茴拉西坦(三乐喜)、胞磷胆碱、三磷腺苷(ATP)、细胞色素C等。这类药物可促进脑细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而起到增强记忆力、反应性和兴奋性，改善或消除精神症状的作用。这类药在临床上已得到广泛的应用。

　　(6)干扰Aβ形成和沉积的药物：AD老年斑的核心成分是Aβ，它是由APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39～43个氨基酸残基所组成，它被认为是AD发病的主要原因之一。用人工合成的Aβ1-42免疫接种，经动物试验结论：Aβ1-42免疫接种可产生抗Aβ1-42抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除了Aβ1-42，因此，免疫疗法成为AD的一种新的治疗方法。Aβ免疫接种在美国已进入临床试用。

　　(7)基因治疗：利用重组将正常基因替换有缺陷的基因，达到根治基因缺陷的基因治疗，目前尚不能实现。

　　基因修饰细胞的移植是神经系统疾病基因治疗的离体方法。其基本理论是正常的供体组织或基因修饰的自体细胞移植物，可纠正畸变的神经回路，替换神经递质，并提供神经营养因子而修复中枢神经系统功能。将正常神经元功能和存活所需的神经生长因子输入到中枢神经系统，治疗AD已做了大量研究。

　　神经生长因子是最重要的生物活性因子，已知最典型的神经营养因子，对某些神经元具有分化形成、成活和生长的重要功能。海马部分神经切除的大鼠，学习和记忆能力显著下降，并与中枢胆碱能神经功能的下降呈正相关，且伴有脑中神经生长因子表达下降。输入外源性神经生长因子，可地防止中枢胆碱能神经系统损害，动物的学习、记忆改善。已有首例用神经生长因子治疗AD的报道。脑内注射后1个月，系列词语记忆改善，但其他认知功能无变化。神经生长因子正谨慎地用于临床。它的应用可能逆转或至少减慢AD病人的智能衰退。但还有许多亟待解决的问题。

　　(8)将基因工程和脑移植结合起来：

　　①建立AD的动物模型。

　　②建立NGF基因修饰的星形胶质细胞株。

　　③确定NGF基因修饰星形胶质细胞株在体外的表达。

　　④移植细胞的存活、生长、发育、与宿主整合及基因修饰细胞表达NGF的形态学证实。

　　⑤基因修饰细胞及胚胎脑隔细胞的脑内移植。

　　⑥基因修饰细胞移植后，对AD的行为治疗作用的评价(Morris水迷宫)。

　　(9)干细胞治疗：干细胞是一种未分化细胞，具有自我复制和分化成多种功能细胞的能力。神经干细胞不仅存在于胚胎神经系统，也存在于成年脑的某些部位，如海马、纹状体、视下核等处。现在，无论是胚胎神经干细胞或成体神经干细胞，都已成功分离，可在体外培养和传代，再接种到脑内仍可存活和扩增。采用神经干细胞治疗老年痴呆有以下几种途径或思路：

　　①从流产的人脑胚分离神经干细胞，经体外扩增后，接种到脑内使之继续复制、扩增。

　　②将来自人脑的神经干细胞进行培养，加入生长因子、细胞因子、维A酸类化合物或促生长的天然成分定向分化为所需功能细胞以治疗神经退行性疾病。

　　③癌基因或长寿基因转染形成的永生性神经干细胞，可为老年痴呆的基因治疗提供一个性能优越的载体。

　　④成体脑内不少部位存在神经干细胞，但处于静止状态，不进行扩增，可通过载体把某些生长因子带入中枢，诱发和促进内源性神经干细胞的增殖和分化。

　　2.择优方案

　　目前治疗老年痴呆的药物种类甚多，治疗AD的研究经验指出，病人往往对某种特定药物的反应有显著差别。这种反应的差别与以下因素有关：AD发病阶段，痴呆的程度(早期、中期或晚期)、脑功能损伤程度、遗传因素和存在于个体间的药物反应。在此推荐的药物是临床上特别是近来在临床上常用的疗效较好的药物。

　　(1)促进脑循环、脑代谢的药物：银杏黄酮苷(金钠多)是由银杏叶中提取出来的成分制成的现代药品。已大量应用临床，是一种安全促智药。

　　(2)钙离子拮抗剂：尼莫地平，因老年特别是老年痴呆病人的神经细胞积累过多的钙离子，是形成老化和老年痴呆发病的动因之一，国内外研究已证明尼莫地平不仅选择性扩张脑血管，增加血流量，且对神经细胞有直接的作用。现在我国各大、中医院已广泛使用尼莫地平治疗各型痴呆病，疗效较好。

　　(3)清除自由基抗氧化药物：中药丹参是迄今为止发现的抗氧化作用最强的天然产物之一，可改善记忆。

　　(4)胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲(Huperzine A)其作用强度是毒扁豆碱的3倍。临床上用于治疗老年痴呆和单纯记忆障碍，有确切的治疗，且未有明显的毒副作用。

　　3.康复治疗

　　(1)高压氧治疗：高压氧治疗是指在超过1个标准大气压环境下吸入氧气而达到治疗目的的一种医疗方法，它是医学领域中一个重要组成部分。可用于各种原因所致老年性痴呆且有氧代谢的能量代谢障碍。实验研究表明，高压氧治疗有利于改善脑缺氧及消除脑水肿。高压氧可增加血氧含量，提高血氧分压，增加血氧弥散能力，改善脑组织的供氧状态。Boerama的观察证明，高压氧可促进脑血管的修复，从而有利于脑功能的恢复，一般主张应用1ATA氧压。压力过高可能引起脑血流量重新增加，并影响脑代谢进行。高压氧治疗的次数应根据脑电图的改善而决定。为减少脑缺氧后遗症发生，一般应治疗1～2个疗程。

　　(2)药物治疗：参考择优方案。

　　(3)物理治疗：

　　①作业疗法：根据病人的功能障碍，选择一些病人感兴趣、能帮助其恢复功能和技能的作业，让病人按指定要求进行训练，如积木、拼板、书法、绘画、针织等。使病人集中精力，增强注意力、记忆力，增加体力及耐心，增加愉快感，重建对生活的信心。

　　②现实导向治疗：早期的研究显示，现实导向(reality orientation)治疗，可提高痴呆患者的认知功能(Hanley，1981)。近期的研究通过观察MMSE和言语流利度证实了现实导向治疗的。两个研究(Karlsson，1985;Widerlov，1989)探讨了整合提高(integrity-promoting)护理程序对AD患者的作用，即增加情绪、智力和体力交流，在实行这一程序2个月后，实验组的短期记忆和视觉感受明显改善，对照组的病情恶化。而且与实验组相比，对照组患者注意力下降，心不在焉显著增加，此外，一个重要的发现是实验组CSF中生长抑素显著增加，而对照组下降。在另一个研究中，AD患者和多发性梗死痴呆，接受这一程序治疗3个月(Widerlov，1989)。短期记忆，着装能力和体力活动改善，而混乱(confusion)减少。

　　③经皮电神经刺激(TENS)：Scherder在一系列研究中观察了增加躯体感觉刺激对早期AD患者记忆、独立生活能力和情绪的影响。这些刺激包括经皮电刺激、触觉神经刺激和两者结合等(Scherder等，1998)。其研究结果表明，与安慰剂治疗的对照组相比，刺激组AD患者的非语言短期记忆，非语言和语言性长期记忆和语言流利程度均显著改善。更具体来说，这些改善提示：治疗后患者学习新事物，从记忆库里再处理熟悉信息、贮存、翻译和再处理非语言信息等方面的能力改善。独立生活能力和情绪方面也有较大程度的改善。

　　④光治疗：以人工光源或日光辐射能量治疗疾病的方法称为光疗法。老年大鼠的研究表明：通过环境刺激，可改善昼夜时间系统解剖和功能的退变。Witing(1993)证实，增加白天环境光的强度，可使老年大鼠紊乱的睡眠活动昼夜节律恢复至青年大鼠的水平。Lucassan等证实增加光刺激可防止与衰老有关的视交叉上核(SCN)加压素神经元数目的减少。以上证据均为光治疗提供了有利的依据，虽然具体的治疗方法还需要进一步的研究，但光治疗不失为一种有前景的治疗方法。光疗法所采用的人工光源有红外线、可见光、紫外线、激光4种。

　　⑤体育锻炼治疗：有研究表明在正常老化和视交叉上核损毁的大鼠静息和活动期的破碎指数明显增加，健美训练可显著改善破碎指数。从而为AD提供新的治疗策略。现有的结构和功能研究表明，老年大鼠，在某种意义上讲，老年健康和痴呆患者的中枢神经系统仍保存有相当的可塑性。总之，越来越多的证据表明，神经元的激活对衰老和老年性痴呆的退行性改变具有保护作用，尽管其他的可能机制不能排除，DNA的损伤和修复间平衡的改善可能是其机制之一。通过体育锻炼以达到对神经元的刺激，促进其功能的恢复，这将为治疗老年性痴呆提供新的策略和思路。

　　⑥磁疗法：应用磁声治疗疾病的方法称为磁疗法。磁场作用于人体时可以改变人体生电流的大小和方向，并可感应产生微弱的涡电流，影响体内电子运动的方向和细胞内外离子的分布、浓度和运动速度，改变细胞膜电位，影响神经的兴奋性，改变细胞膜的通透性、细胞内外的物质交换和生物化学过程。磁场的方向还可以影响体内脂质、肌浆球蛋白、线粒体等大分子的取向而影响酶的活性和生物化学反应，人本身也是一磁体。已有研究表明，一定强度的磁场对人体有利，故研究磁疗法在老年性痴呆中的应用有着十分实际的意义。

　　⑦传导热疗法：以各种热源为介体，将热直接传导于人体以治疗疾病的方法称为传导热疗法。常用的传导热源有蜡、沙、泥、热空气、蒸汽、坎离砂、化学热袋等，一般取材方便、设备简单、容易操作、应用方便。各种传导热源作用于人体时共同的主要治疗作用是温热效应，能促进神经系统的修复再生，可改善老年性痴呆患者神经元丧失状况，从而起到改善其智力的作用。

　　⑧冷疗法：以低于人体温度的低温治疗疾病的方法称为冷疗法。冷疗法又称冷冻疗法。治疗时使人体温度呈一定程度的下降，但不致造成细胞死亡、组织破坏。冷冻不同于冰冻，冰冻的温度低于冷冻，达到冰点以下，可使细胞内外溶质浓缩，形成冰晶、冰屑，可致细胞损伤、死亡。本节仅叙述局部冷冻疗法。其对神经系统的影响：冷刺激可使轴突反应减弱，运动神经抑制，继而感觉神经抑制，神经传导速度减慢，甚至暂时丧失功能，感觉的敏感性降低，因而有解痉、镇痛，甚至麻醉的作用。但瞬间的冷刺激可引起神经兴奋。有利于神经系统的修复和再生，有利于改善AD患者神经元丧失的状况，从而有利于AD患者的康复。冷疗法治疗主要包括：冰袋法、冰贴法、冷敷法、浸泡法、蒸发冷冻法。