抗菌药中毒性肾病症状诊断

　一、症状

1.急性药物引起间质性肾炎的临床表现多样化，

但无特异性;可发生于任何年龄，尿量和血压多正常，无或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏诊。患者常有全身性过敏反应，而与药物剂量无关。

　　(1)发热：急性过敏性间质性肾炎早期大多有发热，一般在用药后3～5天出现，据报道87%～100%患者有发热，近期有报道，发热一般在50%～64.3%患者中发生。通常在应用抗生素及感染已控制后再出现第2个体温高峰。

　　(2)药疹：用药后出现药疹者占25%～50%，呈多形性、鲜红的痒疹或多形红斑或脱皮样皮疹。

　　(3)关节痛：高度过敏者亦可有过敏性关节炎、关节痛、腰痛、淋巴结肿大或肝功能损害(ALT、AST升高)等。患者也可因肾间质水肿、肾脏肿大而牵拉肾被膜，使之感到双侧或单侧腰痛。

　　(4)血尿：血尿常为本病首发临床表现，约占95%，肉眼血尿占1/3，且常出现蛋白尿甚至肾病综合征、急性肾衰。血尿常见于苯唑西林过敏，近年来喹诺酮类药物引起血尿者有增多的趋势。

　　(5)少尿、水肿、浆膜腔积液： 40%～50%的患者有少尿、水肿、浆膜腔积液，可能与肾衰及低蛋白血症有关。部分患者可无上述全身过敏反应。有典型三联征即发热、皮疹、关节痛者一般不足1/3，说明诊断特征上有变异性。由于药物引起的间质性肾炎常表现为肾功能突然变坏，迅速发生少尿性急性肾功能衰竭(ARF)，除肾小球功能损伤(血清肌酐及尿素氮迅速升高)外，肾小管功能损害也常十分明显，从而出现肾性糖尿及低渗透压等异常。故对原因不明的急性肾衰应怀疑急性药物性间质性肾炎，应及早肾活检明确诊断，以防漏诊。

　　2.氨基糖苷类抗生素所致的急性肾小管坏死

早期可无明显症状，尤其是非少尿型者，常被医生忽视。患者全身常表现有乏力、头晕、全身不适、食欲减退、恶心呕吐、听力减退、耳鸣、共济失调等。动物实验显示，给大鼠注射庆大霉素第4天即出现尿酶升高(包括溶菌酶、γ-谷胺酰转肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)，尿酶升高为用药后的反应，并非停药指征。第5～6天可出现尿常规异常，血尿、白细胞尿、蛋白尿、糖尿，出现大量坏死的肾上皮细胞及细胞管型，此时提示肾小管损害严重，第7天后血尿素氮、肌酐均明显升高。庆大霉素的肾毒性与剂量、时间有关。当临床上出现蛋白尿、血尿、脓尿、管型尿，少尿型或非少尿型急性肾功能衰竭，血尿素氮、肌酐明显升高时，既是临床停药的指征。非少尿型是指无少尿或无尿表现的急性肾小管坏死，患者每天平均尿量超过1000ml。多数患者肾功能在停药后几天内开始改善，但也有患者在停药后10天血肌酐仍继续上升，平均在发病后42天可恢复正常或接近正常，部分患者进展为永久性肾功能衰竭。尽管非少尿型者的临床表现较少尿型者轻、并发症的发生率低，病死率低，但仍有26%，应予以重视。对年老体弱、原有肾脏病的非少尿型者应尽早透析，可提高存活率、减少病死率。

　　二、诊断

1.急性过敏性间质性肾炎的临床诊断至今尚无统一标准

如出现肉眼血尿和急性过敏反应三联症如发热、皮疹及关节痛，并出现原因不明的急性肾功能衰竭，就应考虑急性过敏性间质性肾炎的可能性。

　　1980年Laberke等提出急性过敏性间质性肾炎综合征应具有全身表现为发热、皮疹、嗜酸性细胞增高、血尿、肾功能下降、贫血等;根据有关文献综合分析得出药物过敏性间质性肾炎的临床诊断依据通常为：①有过敏药物使用史;②全身过敏反应表现，常呈药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多;③尿检查异常：无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型，镜下血尿或肉眼血尿，轻度至重度蛋白尿(常为轻度蛋白尿);④于短期内出现进行性肾功能减退;近端和(或)远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害，出现肾性糖尿及低渗透压等;⑤患者血循环中测出有关抗体，如抗二苯基甲氧基青霉素半抗原抗体;⑥再次接触该类药物迅速复发;⑦沿TBM可见补体C3沉着;⑧B超示双肾大小正常或增大。凡具备以上①②及③和(或)④、⑤者，可不做肾活检临床诊断可以成立。

　　但是，临床实践发现，不少药物过敏性间质性肾炎(allergic interstitial nephritis，AIN)病例缺乏最为关键的全身过敏反应，从而给临床诊断造成很大困难。对有近期用药史的可疑病例，发生了不明原因的ARF，尤其伴随肾性糖尿且尿蛋白不多时，即应怀疑本病，并应及时进行肾活检以了解间质损害类型和程度，有助于制定治疗方案及判定预后。非典型病例确诊必须依靠肾活检病理检查，只有病理表现符合药物过敏性AIN时，诊断才能成立。

　　药物特异性淋巴细胞转化试验有助于明确致病药物。该试验是采血体外检查，安全可靠，对患者无危害。其原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞导致转化。依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。具有很高的特异性，罕见假阳性，但阴性结果不能排除对药物过敏的可能性。

　　2.氨基糖苷类抗生素的肾毒性损害的诊断

　用药后应严密观察，以便及早发现肾毒性损害，越早发现，越早停药，肾损害恢复得越快、越好。以下几项有助于早期诊断：

　　(1)观察尿量变化，及早发现尿少、少尿、无尿。

　　(2)严密监测尿常规(红细胞、白细胞、蛋白等)、尿沉渣检查细胞管型。

　　(3)监测溶菌酶、碱性磷酸酶、γ-谷胺酰转肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶及同工酶、血、尿β2微球蛋白等，如出现明显升高，就要停药观察。

　　(4)测定尿GGT/Cr比值，如该比值比基础值增加3倍，就有价值。

　　(5)跟踪观察肾功能的变化，如出现不明原因血尿素氮、肌酐升高，就要考虑药物性肾损害。

　　(6)数字显像分析方法可较早于氮质血症发现氨基糖苷类抗生素的肾毒性。

　　(7)动物实验上，肾组织免疫组化发现“热休克蛋白47”(Heat shock protein47，HSP47)的过多表达，是庆大霉素肾毒性的重要标志。在临床上必要时可行肾活检，检测HSP47蛋白，有助于早期诊断肾损害。