抗菌药中毒性肾病疾病病因

一、发病原因

　　1.抗菌药中毒性肾病的发生可能与下列因素有关

　　(1)肾脏毒性的抗菌药：如两性霉素B、新霉素、头孢菌素Ⅱ等有直接的肾毒性作用，而青霉素G、头孢菌素(Ⅳ、Ⅵ)等可因过敏而引起肾损害。

　　(2)年龄及肾功能状态：在老年患者及原有肾脏病者，肾毒性发生率明显高而且严重。

　　(3)血容量及肾血流量的变化：当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。

　　(4)感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。

　　(5)患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。

　　临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以β-内酰胺类抗生素最明显。

　　在我国，20世纪50～60年代青霉素、磺胺药是临床常用药物，亦是引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物;20世纪60～70年代报道的多是由于部分合成青霉素所致者，特别是新青霉素类广泛应用以后，发病率明显增高，成为引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物;20世纪80～90年代以来，引起本病的药物种类更是多种多样，且为混合用药的结果，尤其头孢菌素类药物的广泛应用，致使急性间质性肾炎发生率有不断上升的趋势。临床上某些病例有时是药物过敏和药物肾毒性共同作用，引起急性间质性肾炎和急性肾小管坏死，从而导致急性肾衰。据欧洲透析协会报道，398例急性肾衰中由各种药物引起的急性间质性肾炎为176例，占44.2%。在药物引起的ATN中，由抗生素引起者占首位，达43.7%。

　　2.常引起ATN的抗生素包括以下几类

　　(1)氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。

　　(2)β-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。

　　(3)磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：①结晶体肾病，尤在少尿或尿pH<5.5时易发生，其结晶堵塞肾小管可致ATN。②血红蛋白尿症：可使G6PD缺陷患儿发生血管内溶血，导致血红蛋白尿。

　　(4)其他抗生素：如两性霉素B、多黏菌素、万古霉素等也具有明显的肾毒性，可致ATN。

　　二、发病机制

1.急性药物性间质性肾炎的发病机制为免疫机制，

药物作为抗原激活免疫反应而影响肾脏，并非药物直接对肾脏产生毒性损害。免疫机制包括体液免疫及细胞免疫两方面。

　　(1)细胞免疫机制：近年来实验结果表明，急性过敏性间质性肾炎的发病机制中细胞免疫起主要作用。多数病例，包括抗肾小管基底膜疾病，肾间质中都以单核细胞浸润为主，提示细胞免疫介导机制的重要作用。用单克隆抗体证实，浸润单核细胞以淋巴细胞为主，细胞介导的损害导致迟发型超敏反应及T细胞直接介导的毒性作用。

　　(2)体液免疫机制：抗肾小管基底膜 (tubular basement membrane，TBM) 抗体可见于70%抗肾小球基底膜 (glomerular basement membran，GBM) 疾病中，此种病人肾小管间质炎症性病变较单独有抗GBM者的程度明显。某些药物引起的急性过敏性间质性肾炎患者血循环中或在TBM上可有抗TBM抗体。如新青霉素Ⅰ所致的急性过敏性间质性肾炎，血循环中测到抗TBM抗体，IgG呈线样沉积在TBM上。药物半抗原由近端肾小管排泌时与TBM(载体)结合，从而具备免疫性诱导抗体出现，导致小管损伤和继发性间质性炎症。但极大多数新青霉素Ⅰ和其他药物所致的急性过敏性间质性肾炎，不出现这种抗体。

　　药物作为抗原，进入机体产生抗体，抗原抗体形成免疫复合物，沉积在肾脏，造成肾损害。

　　某些急性过敏性间质性肾炎，患者血清IgE水平升高，在肾间质浸润细胞中嗜碱性、嗜酸性粒细胞及含有IgE的浆细胞，这些现象提示IgE介导的速发型超敏变态反应参与了本病致病。

　　某些喹诺酮类药物具免疫调节作用，阻止免疫球蛋白的产生，增加生长因子Ⅰ型白细胞介素的产生，这些免疫影响认为是临床毒性的潜在原因。

　　2.抗生素性急性肾小管坏死的发病机制

急性肾小管坏死最易由氨基糖苷类抗生素引起。氨基糖苷类口服完全不吸收，经注射后其肾皮质浓度高于血浆浓度。这类药物抗菌作用强、价格低廉，因而临床应用较广泛。然而，该药98%～99%从肾小球滤过，并以原形从尿中排出，故不但具有肾毒性且可损害听神经。

　　氨基糖苷类共分为3个族：卡那霉素族、庆大霉素族及新霉素族。它的抗菌原理是阻碍细菌蛋白质的合成，氨基苷分子与细菌核蛋白体的30亚单位结合，导致蛋白质的无效合成，因而细菌生长停止。有人认为也影响膜的通透性，使药物更容易进入胞质而增强作用，造成恶性循环，膜的通透性破坏，细菌的细胞必需成分外逸而死亡。这三个族中，由于新霉素族毒性严重，已不再全身性应用;卡那霉素在儿科已少用，正常小儿用药1.0～1.5g/d，5～7天即可引起肾损害;庆大霉素仍为常用药，据报道6%～18%急性肾衰是由庆大霉素所致，应引起重视。下面以庆大霉素为例简述氨基糖苷类抗生素致ATN的高危因素、病理、作用机制、早期诊断、临床表现。

　　(1)高危因素：

在肾功能正常的患者，常规剂量和给药方法用药很少发生ATN，但是，当患者有明显脱水、低血压、已有肾功能损害或老年人，氨基糖苷类抗生素导致ATN的机会将大大增加。因此，应重视以下这些高危因素：

①老年患者;

②糖尿病;

③脱水、低血压;

④钠、钙缺失;酸中毒;

⑤最近用过氨基糖苷类抗生素;

⑥同头孢菌素、利尿剂尤其襻利尿剂联合使用;

⑦与麻醉剂、两性霉素、非甾体类抗炎药等合用;

⑧氨基糖苷类血浓度恒定较之有峰、谷差别时毒性大，氨基糖苷类抗生素每天1剂较多剂、毒性小、费用省。但也有认为在老年人每天1剂可能产生高峰浓度，增加了肾毒性危险。此外，同药物的毒力程度密切相关。氨基糖苷类的毒力与其分子中所含游离氨基数有关，有人观察到氨基糖苷类的化学结构上游离氨基的数目越多，对肾脏的损害越大。链霉素只有2个游离氨基，肾毒性作用最小;卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素都具有4个游离氨基，其毒性较大;而具有6个游离氨基的新霉素的肾毒性作用最大。

　　(2)发病机制：

目前，对氨基糖苷肾病的发病机制尚不明了，溶酶体酶学说为多数人所接受。肾小管上皮细胞溶酶体内氨基糖苷浓度远远高于其他细胞器内或血浆内的浓度，甚至高达其细胞外液浓度10～200倍。庆大霉素引起直接肾毒性作用为肾小管坏死，主要与下列因素有关：

　　①庆大霉素在体内大多呈游离态，不经代谢以原形从肾小球滤过，在肾小管中10%～30%被重吸收，后经肾小管分泌和排泄。

　　②在肾脏主要存于肾皮质，皮质中的浓度为血浓度的10～20倍，故易引起肾病变。

　　③带有强阳离子的庆大霉素，与近端肾小管上皮细胞刷状缘上带阴离子的酸性磷脂亲和力大，通过胞饮作用进入细胞内与初级溶酶体结合，使之变为次级溶酶体。

　　④庆大霉素可抑制溶酶体的作用致使磷脂蓄积，形成髓样小体，导致继发性溶酶体贮积病。

　　⑤庆大霉素能破坏溶酶体，释放出溶酶体酶，并能抑制线粒体功能和破坏线粒体，使细胞自溶、坏死、甚至导致细胞死亡。

　　⑥庆大霉素能产生对细胞有毒性的O2-、H2O2及OH-等氧自由基，并使细胞RNA合成、转运和转录均发生异常，结果造成细胞死亡。