阿尔茨海默病性痴呆一般治疗

阿尔茨海默病性痴呆西医治疗

1.对症治疗

目的是控制伴发的精神病理症状。

　　(1)抗焦虑药：

如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮 (去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用，及可能出现的矛盾反应，加剧焦虑和激越。增加白天活动有时比服安眠药更。应注意各种原因引起的疼痛，加剧病人的不安和失眠。此时可以佐以少量镇痛药。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。

　　(2)抗抑郁药：

AD病人中约20%～50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。三环类抗抑郁药对老年病人的主要副作用是直立性低血压、中枢胆碱能副作用谵妄和外周抗胆碱能副作用口干、便秘、青光眼加剧和排尿困难。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平(多虑平)和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)、氟西汀(优克，百优解)，均每次20mg，口服，1次/d;舍曲林(左洛复)50mg，口服，1次/d。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。

　　(3)抗精神病药：

有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应。氯丙嗪因易引起体位性低血压和抗胆碱能副作用，老年人一般少用，可考虑小剂量奋乃静，常用量4～8mg/d，口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG。氟哌啶醇的镇静和体位性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外反应。

　　近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人，利培酮0.25～2mg/d，奥氮平2.5～5mg/d。

　　2.益智药或改善认知功能的药

目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。现列表如下(表9)。

　　(1)作用于神经递质的药物：

1980年代AD药物治疗策略主要源于“胆碱功能低下”假说。神经化学和药理学资料均显示AD病人核心症状记忆丧失与大脑乙酰胆碱水平密切相关。AD的胆碱能神经元系统有特异性神经递质缺陷。AD的胆碱能神经元明显受损，特别是皮质和海马、前脑Meynert基底核(nbM)和中膈区等部位。这些脑区的乙酰胆碱基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性降低，胆碱能系统活性下降，引起脑中乙酰胆碱浓度的减少，而大量的动物实验和临床治疗结果证明，胆碱能系统和记忆、学习能力密切有关。胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。这类药主要用于AD的治疗。

　　①乙酰胆碱前体类药物：以增加乙酰胆碱合成和释放如乙酰胆碱前体胆碱和乙酰胆碱释放剂4-氨力农(4-amino-pyridine)，目前尚缺大样本临床验证。乙酰胆碱(Ach)是胆碱能系统的主要神经递质，在突触前胆碱能神经末梢内，可自行合成Ach。其合成的过程如下：

　　胆碱乙酰化酶

　　↓

　　胆碱 乙酰辅酶A→乙酰胆碱 辅酶A

　　20世纪70～80年代曾用胆碱和卵磷脂治疗AD，但前体类药物难以进入脑组织而且受胆碱乙酰化酶的影响，也可能与AD的胆碱能神经元对胆碱的需求并不增加。结果表明，这两种药几乎无效，但对这类药物的研究并未停止，因为它们可能具有激活胆碱能受体和神经营养的作用。

　　②乙酰胆碱酯酶抑制剂：释放在突触间隙的Ach主要靠AchE水解而消除，体内水解Ach的酶有两种：AchE，又称真性或特异性AchE;丁酰胆碱酯酶(BuchE)，又称假性或非特异性AchE。一般来说，真性AchE在神经组织和骨骼、肌肉含量多，主要是破坏Ach;而假性AchE主要存在于血浆、肠、皮肤等非神经组织，主要是破坏丁酰胆碱，其中AchE比水解丁酰胆碱强。因此，临床上用可逆性乙酰胆碱酯酶剂(AchEI)来抑制AchE，水解Ach强度，提高脑内Ach的浓度以治疗AD，而且已取得一定的疗效，是AD治疗的首选药物。

　　美国食品和药品管理局(FDA)批准的用于治疗AD认知功能损害的AchEI是他克林(Tacrine)和多奈哌齐(Donepezil)。我国研制的石杉碱甲(Huperzine A)已进入临床应用。目前常用的药物有以下几种。

　　A.他克林：1986年报道了一种半衰期较长，能口服的AChEI 3，4-四氢氨基吖啶(tetrahydroaminoacridine，THA)，又名四羟基吖啶氨(THA)，商品名为Cognex，是FDA(1993)批准的第1种治疗AD认知功能损害的药物。该药能通过血脑屏障，与AchE的一个疏水键区域结合而发挥抑制作用(可逆性结合)。其他与疗效有关的作用有：a.与M1和N受体结合。b.抑制单胺氧化酶。c.促进单胺类递质的释放，抑制其回吸收，使多巴胺、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)升高。d.使Na 通道开放，K 通道关闭。疗效、不良反应与药物剂量有关，小剂量疗效不明显。起始剂量40mg/d，分4次口服，以后每隔6周，每天增加40mg，直至最高剂量160mg/d。疗程为6个月。总的来说，该药可改善AD病人的行为和认知功能，对轻或中度AD率为30%～51%，而安慰剂疗效仅16%～25%。该药常见的不良反应为肝脏毒性作用，血清转氨酶(SGPT)增高，发生率达52%，尤以在开始28～60天内，停药后4～6周内恢复正常。虽肝脏损害可逆，仍应监测肝功能。严重肝、肾病、心动过缓者禁忌。一般开始用药2周查SGPT，剂量稳定后可每3个月查1次。如果SGPT升至正常值5～10倍，应停药。其他常见不良反应有恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛、肌痛、共济失调，严重者可出现激越和意识模糊。1996～1997年，国内7家单位进行他克林与安慰剂治疗轻、中度AD的临床双盲验证，共68例(两组各34例)，疗程12周，剂量为40mg，4次/d。结果显示，他克林组率76%，安慰剂组18%，其中对生活功能的疗效比记忆功能佳。不良反应少而轻，仅18%他克林组病例SGPT升高。

　　B.多奈哌齐(Donepezil)：商品名安理申(Aricept)，第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，可改善AD的认知功能。是FDA于1996年认可的第2种治疗AD的药物。它和他克林的区别在于对中枢胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，AChE)或特异性胆碱酯酶高度特异性，它对AchE的亲和力比对BuchE的高，其血浆浓度与剂量呈线性关系，半衰期较长，为70h，主要经尿、粪排出。口服3～4h后可达血药峰浓度，饮食对其吸收无明显影响，不需4次/d给药，1次/d即可，而疗效和他克林相似。并在3周后达到稳态血浓度。起始剂量为5mg/d，4周后增加到10mg/d。宜晚间1次服用，以减少消化道症状，如出现失眠则宜每天早晨服用。如需上调剂量，应连服4～6周(5mg/d)后再上调。至少3～6个月后再决定是否继续服用。如服用，则建议长期服用。老年人及肝、肾病者不宜上调剂量。有50%左右的轻、中度AD经治疗，可缓解认知功能的恶化。多奈哌齐还能减轻痴呆患者的行为障碍，特别对激怒、敌对、妄想、行为紊乱、脱抑制等行为障碍。其不良反应较轻，主要有厌食、恶心、腹泻、呕吐、失眠、肌痉挛，但轻微、短暂，继续服药在1～2天内可缓解。由于该药有拟胆碱作用，对于严重哮喘、心脏传导阻滞、心动过缓者应慎用。国内用本药开放治疗65例轻至中度AD患者12周，结果有12.31%明显改善;2.31%症状改善，27.69%症状无变化，69%症状恶化，率为64.62%。未见不良反应。

　　C.石杉碱甲(Huperzine A)：商品名双益平、哈伯因。本药是我国首次开发研究的选择性作用于脑部的可逆性AchEI药物，是从石杉科石杉属植物蛇足石杉(千层塔)提出的一种生物碱。是一种强效AChE抑制剂，毒性远较THA低。其作用特点为对AchE有明显的选择性抑制作用，易通过血脑屏障进入脑部。动物实验证明，本药对动物的学习记忆功能有明显的促进作用，还能改善或保护脑缺氧、电抽搐产生的记忆损害，其治疗指数比毒扁豆碱高7～10倍。人口服后10～30min可达血峰浓度，半衰期4～5h，由肾脏排泄。时间长，安全系数高。经国内临床双盲对照试验证实，可提高人的指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆，可改善痴呆和脑器质性病引起的记忆功能减退。对良性记忆障碍优于吡拉西坦，疗后记忆商分值明显提高。对AD也有一定疗效，但与吡拉西坦比较无显著性差异。对早、中期AD率达70.42%(对照组40.35%)。常用剂量100～450μg /d，分3次服用。常见不良反应有口干、嗜睡、头晕、食欲不振、胃肠道反应、视力模糊、减慢心率等。故心动过缓者禁用。

　　D.加兰他敏(Galanthamine)：又名强肌片、尼瓦林，英文名Nivalin。本品为石蒜科植物沃氏雪莲花和水仙属植物中所含的生物碱，系第2代AchEI。其选择性高，对神经元中的AchE抑制活性是血浆中BuChE活性的50倍。口服后血药达峰时间为2h，半衰期45h，由肾脏排泄。实验证明，口服和注射有同等，体外的效价为毒扁豆碱的1/10作用。原用于治疗重症肌无力等疾病，于20世纪80年代初开始用于AD的治疗。本药对AD的疗效比安慰剂好，可提高认知功能和改善生活功能，但对混合性痴呆疗效较低。口服剂量每次10mg，3次/d，不良反应与剂量有关，常见为恶心、呕吐和腹泻等。过量或过敏时，可出现流涎、心动徐缓、眩晕等，严重时需注射阿托品。1998～2001年上海地区对本药和安慰剂进行多中心、双盲对照临床验证工作，共治疗102例(两组各51例)轻、中度AD。疗程12周，开始剂量为5mg，2次/d，2周后为10mg，2次/d。结果显示，本药能明显改善记忆功能，但对生活功能提高不大。总率为53%，而安慰剂为18%。主要不良反应为恶心、心动过缓、失眠等。

　　E.利凡斯的明(卡巴拉汀)：商品名艾斯能(Exelon)。系氨基甲酸类衍生物，其药理作用主要特点为同时抑制脑内AchE和BuchE，即所谓“双抑制”作用。BuchE与AchE一样，与AD的主要病理特征(老年斑和神经纤维缠结)的进展有密切的联系，因而具有更强的治疗。RSM与AchE结合形成氨基甲酰化复合物，使AchE处于被抑制状态，直到酯位上的甲酰基部分被羟基取代才恢复其活性，即所谓“假性不可逆性”抑制。人服用RSM 3mg后约1.5h，脑脊液AchE活性下降40%。药物达最大抑制作用后，AchE活性恢复至基础水平约需9h。RSM对中枢神经系统AchE的抑制作用明显强于对外周的作用，其脑内AchE的亲和力是对外周的10倍。动物实验结果表明，RSM能选择性地抑制大脑皮质和海马的AchE，不仅能改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍，如增强学习能力和记忆力;同时对皮质小脑通路和纹状体通路的影响较小，因而可避免抑制呼吸中枢和产生锥体外系症状。RSM不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，降解产物从肾脏清除，不受肝脏微粒体酶的影响。这一特性提示老年AD患者可同时服用不同种类的药物，也使其更有广泛的应用前景。口服RSM吸收快，达峰时间0.83±0.26h，半衰期0.85±0.115h，易通过血脑屏障，生物利用度随剂量增加而提高，与血浆蛋白结合力较弱(40%)，但不随年龄增加而变化。代谢产物由肾脏排泄。长期服用未见蓄积。临床治疗资料表明，RSM能明显改善AD患者的认知功能、延缓总体功能衰退、延长正常日常生活能力的时间以及减轻病情严重程度;ADAS-Cog的各子项目(如思维、定向力、测试训练、词汇回忆、语言能力和识字能力等)都明显改善有关，剂量达6～12mg/d的最为显著;一般在第12周起效并可维持到治疗结束(6个月)。RSM还能改善痴呆的行为障碍(焦虑、激越、淡漠、忧郁、妄想、幻觉等)。也有人报道，RSM也能治疗路易小体型痴呆，特别对其行为障碍有明显。开始剂量为1.5mg，2次/d;2周后如耐受良好，可逐渐加量至3mg，2次/d。如继续服用2周耐受良好，可加至4.5mg，以至6mg，2次/d。每天最高推荐剂量为6mg，2次/d。如加药过程中出现不良反应，可将剂量减至患者能耐受的前一剂量水平。最常见的不良反应是胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻及眩晕、头痛等，女性更多见。RSM的不良反应与抑制BuchE有关。这些症状多发生于剂量调整阶段，继续服药自行消失。如出现严重恶心、呕吐可考虑使用止吐药，对严重用药过量患者可使用阿托品治疗。

　　F.美曲磷脂(Metrifonate)：是一种长效AchEI，作用机制是拮抗由于N-甲基-D-天冬氨酸受体激动所产生的神经毒性和增加可溶性淀粉样前体蛋白的分泌。常用剂量为30～60mg/d，1次/d，口服。药代动力学呈线性关系，起效缓慢，作用持续稳定，疗效与剂量有关。常见不良反应有胃肠道反应、腹泻、痛性肌痉挛、鼻炎，极少数患者在高剂量时出现轻微的脉搏减慢和血压降低，无实验室检查方面的异常。原用于治疗血吸虫病，1990年开始用来治疗AD。剂量为40～300mg/d。虽然其不良反应小，能改善AD的认知功能(ADAS-cog评分提高)。但其基本上是不可逆的AchEI，而且不易通过血脑屏障，疗效不十分明显，目前临床已不常用。

　　G.其他：由于AchEI对AD的治疗有较肯定，目前有很多新的AchEI药物，如NIK-247(Amiridine)、Valnacrine、Fuperdin A等，但其疗效仍需进一步作临床验证。

　　③胆碱能受体激动剂：胆碱能受体有烟碱样(N受体)和毒蕈样(M受体)两种受体，而Ach与M受体关系密切。激活M受体可引起两种不同的细胞内信号系统活动，其中M1与细胞内第二信使磷酸肌醇有关，M2则通过耦联蛋白Gi腺苷酸环化酶相耦联。这些都与人的学习记忆功能有关。动物实验时，用胆碱能受体激动剂能改善学习和记忆功能。随着AD病程的进展，胆碱能神经元数量逐步减少，释放的Ach量也下降，使AchEI疗效降低，而受体的数量变化不大，因此M受体激动剂更有广泛的使用价值。近年来，开发了一些作用于M1受体的激动剂，如氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)、槟榔碱、尼古丁，但它们的疗效并不确切。新药占诺美林(xanomeline)和SB202026，是一种强效选择性M1受体激动剂。用11C-标记 xanomeline PET研究表明，该药通过血脑屏障优先与纹状体和新皮质受体结合，双盲安慰剂对照研究300例轻、中度AD病人，除认知改善外，对AD的非认知症状(如行为和某些精神症状)也显示明显剂量依赖的改善。初步报道治疗剂量范围病人耐受性好，大剂量可出现多汗、流涎和胃肠不适，因系新药，其疗效和副反应尚有待大样本进一步证实。另外，AD脑组织内(额、颞叶，海马等部位)N受体数量降低。有人发现中枢N受体拮抗剂美卡拉明(美加敏)可产生严重的认知功能损害。为此，近年来有人用N受体激动剂(烟碱、ABT-48等)治疗AD，但也没有取得满意的。

　　④乙酰胆碱释放促进剂：主要是4-氨基吡啶(4-AP)和DUP966。前者能增加Ach释放至突触间隙，但疗效报道不一，与Ach前体合用可能更好。后者的化学性能与4-AP相似，能增加多巴胺和5-HT释放，动物实验发现能改善学习行为，但无临床报道。

　　⑤作用于其他神经递质系统药物：AD除胆碱能系统外，还有去甲肾上腺素、5-HT和神经肽等缺陷，人们总希望通过这些系统缺陷的纠正而治疗AD。目前正在研究的有单胺类药物(可乐定，司来吉兰)、神经肽类(ACTH)、加压素(VP)、谷氨酸能类药物(环丝氨酸、米拉醋胺)等。但这些药均在研制或动物实验中，进入临床应用还需要一段时间。

　　(2)脑代谢赋活药物：

此类药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的。目前此类药物很多，常用的有下面几类。

　　①麦角碱衍生物：此类药物的代表药有甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱、喜德镇)、舒脑片、尼麦角林(脑通)等。

　　A.甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱)：此药为3种麦角碱双氢衍生物的等量混合物，有较强的α受体阻断作用，能改善脑神经元对葡萄糖的利用。可与多种生物胺受体结合，产生部分或完全的激动或拮抗，改善老年人脑内神经递质传递功能。改善脑血流循环，使缺血动物脑皮质毛细血管扩张，血流增加，脑的氧利用增加10%。阻滞血管α和5-HT受体，抑制血管收缩，降低收缩压和舒张压。原用于急性缺血和出血性脑病、卒中后遗症、血管痉挛性头痛等脑血管疾病，目前主要用于痴呆疾病的治疗。据报道对VD疗效比AD好，另外也有此药可延缓认知功能下降速度的报道。但也有人对其临床的报道持怀疑态度。此药不良反应少，少数人有暂时胃部不适如恶心等。个别患者可发生烦躁不安、窦性心动过速、直立性低血压等。严重动脉硬化、心脏器质性损害、肾功能障碍及低血压患者禁用。

　　B.尼麦角林(脑通)：又名麦角溴烟酯。为一半合成麦角生物碱类，是脑血管循环代谢改善剂。能加强脑细胞的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，促进神经递质多巴胺的转换，从而改善记忆功能，使慢性脑功能不足所产生的诸如行动不便及语言障碍等症状群获得好转。偶有暂时性直立性低血压及眩晕发生。少数人有心慌、出汗、颜面潮红、恶心和失眠等反应。

　　C.甲磺酸双氢麦角毒碱(舒脑宁)：为3种麦角生物碱半合成混合制剂。作用于脑血管运动中枢，抑制血管紧张，扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑细胞代谢和增加氧利用。适用于急性缺血性脑血管病、脑动脉硬化、脑外伤后的头痛、头晕。副反应为恶心、呕吐、口干等。5.0mg/d，分早晚两次服。肌内或皮下注射，0.3mg/次，1次/d。

　　②吡咯烷酮衍生物：此类药物应用较早，其主要作用为增强神经传递、平衡细胞内外Ca2 和Na 浓度，影响载体介导的离子转运，进而恢复脑细胞功能。

　　A.吡拉西坦：能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤。改善微循环和红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等。用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退，长期服用未发现毒性反应，仅偶有口干、食欲缺乏、便秘、睡眠不佳等，停药后即可消失。

　　B.吡拉西坦(piracetam)：茴拉西坦(吡乙酰胺)，为GABA衍生物。可增进脑细胞腺苷酸激酶活性，促进ATP形成，增加葡萄糖利用和蛋白质、脂类及RNA合成。对AD的注意力、记忆力有一定改善作用，剂量1.2～2.4g/d，分3次服。常有口干、食欲减退等副作用，有报道与胆碱同用。

　　C.茴拉西坦：商品名阿尼西坦、三乐喜，是吡咯烷酮第2代新药。1988年上市。本药主要作用为对谷氨酸有关受体功能有上调作用，尤其对左旋谷氨酸受体有特异作用。其易通过血脑屏障而选择性作用于海马，对脑细胞代谢有激活作用，保护和恢复神经细胞功能，也能预防和改善电抽搐所致的记忆损害。临床用于脑供血不足和认知损害。在日本被推荐用于脑梗死后抑郁和焦虑。1990年国内进行临床新药验证，和安慰剂作双盲对照实验，共治疗112对老年记忆减退症、50对VD和57对AD患者，疗程均为2个月;剂量为200mg，3次/d。结果表明，3组中本药的疗效均高于安慰剂，能显著改善记忆力和提高痴呆患者的生活能力。不良反应较轻，偶见口干、鼻塞、嗜睡、便秘等。

　　D.奈非西坦(Nefiracetam)：由日本第一制药公司研制和开发的吡咯烷酮类第3代新药。此药有改善脑细胞代谢和神经传递双重作用。对脑内胆碱能系统功能障碍有明显改善作用，对脑内γ-氨基丁酸(GABA)能系统有激活作用，能促进单胺系统新陈代谢等作用。已有用此药治疗AD和VD的报道，结果表明不但可改善认知功能，而且也可治疗精神症状，如情绪失控、孤独淡漠和行为障碍等。1998～2000年国内6个地区15个医院联合对此药按严格的GCP标准，进行长达6个月的和安慰剂双盲对照治疗轻到中度AD和VD临床验证工作。结果表明，此药都有改善AD和VD患者的记忆认知功能作用，其中AD优于VD。其不良反应较轻，主要为口干、恶心、呕吐、头晕、兴奋和失眠等。今后乃须进一步加以论证。

　　E.吡硫醇(脑复新)：为VitB6衍生物，可增强颈动脉的血流量，促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢，改善全身的同化作用，并有促进脑生物电作用，该激活作用不使患者兴奋而失眠，但可使注意力集中，记忆力提高。临床用于多种脑功能障碍，剂量300～600mg/d，分3次服，不良反应有食欲减退、恶心、皮疹，偶有兴奋失眠，但停药即可消失。孕妇忌用。

　　③Ca2 拮抗药：目前研究证实，细胞内钙浓度过高或钙超载也是细胞凋亡的重要因素。如果神经细胞内钙超载，可引起神经可逆性和认知功能的减低，严重时细胞死亡而出现痴呆。用Ca2 拮抗药可能有助缓解AD进展。

　　A.氟桂利嗪(西比灵)：属二苯烷基胺化合物，为一选择性Ca2 拮抗剂，对缺血和病理刺激下开放的钙通道起阻滞作用。有扩张脑血管，对神经系统脑血管的作用最为明显，阻止因过量钙离子跨膜进入细胞内引致的细胞损伤与死亡。对多种因素造成的脑或心肌缺氧均有保护作用。能解除血管的痉挛或收缩，增加血流量，改善微循环，降低血液黏滞度，防止血栓形成，适用于大脑与外周循环障碍的维持治疗。不良反应有嗜睡、疲倦。长期服用有体重增加的报道。如服后出现精神呆板或锥体外系症状时，应立即停药。孕妇慎用，急性脑出血性疾病患者忌用，有震颤麻痹病史者禁用。剂量每晚5～10mg。

　　B.尼莫地平(Nimodipine)：是双氢吡啶类钙拮抗剂的第二代新药。1985年首次上市。该药能调节细胞内Ca2 浓度。阻止细胞外钙内流和细胞内钙释放，从而消除细胞内钙超载。由于细胞内钙减少，脂质氧化酶系统激活减少，氧自由基底物次黄嘌呤和黄嘌呤生成减少，从而起到抗脂质过氧化和清除自由基的作用。该药为脂溶性，易透过血脑屏障而作用于脑血管。还有较强选择性扩张脑血管作用，在不影响外周血流量和血压的剂量下，能增加脑血流量，减少脑缺血性损害。动物实验证明，它可促进受伤神经再生，感觉运动功能恢复。能增加动物探索行为，改善学习记忆功能，是迄今动物实验中发现的改善记忆作用最强的药。故为目前公认的治疗脑血管病首选药物。尼莫地平每天30mg开始，如能耐受可渐增至90mg/d，分3～4次服。不良反应有头晕、口干、低血压，治疗期间应监测血压。尼莫地平对AD、VD或其他原因痴呆的治疗结果表明，除能显著改善患者的认知功能外，对患者的情感和行为也有改善治疗。国内有人(1988)曾用尼莫地平治疗AD、VD和高血压性记忆障碍，疗程3个月至1年，剂量为120～180mg/d。结果表明患者的指向记忆、联想记忆、无意义图形再生、图形自由回忆、人像特点联系回忆和记忆商等6项中5项有明显改善。不良反应轻微，偶见胃肠道不适、口干、一过性头晕和皮肤发红、发痒。有脑水肿及颅内压增高者慎用，孕妇或哺乳期妇女酌情应用。尽可能避免与其他Ca2 拮抗剂或β受体阻滞剂并用。

　　④抗炎药：免疫反应和炎症可能对在AD的神经元起了破坏作用。流行病学调查显示抗炎药应用和AD发病存在明显负相关，有人认为自身免疫反应可能是AD发病原因之一。经常服用阿司匹林或消炎镇痛药的类风湿关节炎老人，患AD和认知障碍的危险性明显降低。在AD患者的脑组织神经病理学研究显示，在老年斑淀粉样核心周围可见包围致密的反应性小胶质，通过对AD患者血清学、脑脊液和死后脑组织的系统检查，发现存在大量特征性的免疫反应(急性期反应物、细胞因子、补体系统、小胶质等的改变)。因此也有人提出AD损害特征是一种慢性神经炎症状。炎性反应参与了细胞内氧化环境产生，导致神经细胞死亡。为此提出了用抗炎药(尤其是非甾体类抗炎药物)治疗，可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生，干扰老年斑形成从而缓解AD组织破坏的进程或预防疾病的发生，进而影响AD疾病过程。

　　A.非甾体类抗炎药物：AD损害特征是一种慢性神经炎症状态，整个过程不具有典型自身免疫反应的参与，这种炎症反应可能进一步促进了神经元破坏。正因为其是一种炎性反应，抗感染治疗就能预防和防止疾病的进展。Mcgeer等对9个国家有关的17篇资料进行分析后，结果发现抗炎药物可以延缓AD的进展。Rogers等曾对28例AD患者进行6个月的吲哚美辛(消炎痛)和安慰剂的对照试验，发现吲哚美辛(消炎痛)组在治疗前后心理测试中的认知操作分比安慰剂组高。临床上常用的非甾体类抗炎药物有阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生、甲氯芬那酸(甲氯灭酸)、吡罗昔康(炎痛喜康)等。由于此类药物明显的肠胃道等不良反应而限制临床的应用。

　　B.肾上腺皮质激素：此药是临床上常用的抗炎和免疫抑制剂，也是中枢神经系统炎症疾病的主要治疗药物。其治疗是由于抑制白细胞的黏附、聚集、吞噬和储积，抑制前列腺素和白三烯的合成、白细胞溶解、迟发性超敏反应损害等作用所致。但AD的治疗常需要长期使用，中或大剂量激素治疗可产生一系列的问题，长期使用难以实施。如小剂量长期使用，也会损害海马神经元，影响记忆力，故使用时应慎重。

　　⑤大脑水解物制剂：这类药物大多数是从动物(牛、猪等)脑组织或血液经人工提炼的动物蛋白质，其成分复杂，主要为肽类、氨基酸、酶类、无机盐等。其主要作用为促进脑细胞代谢，提高脑细胞利用葡萄糖、氧的能力，以恢复脑细胞功能。一般用于治疗脑血管疾病，近年来对AD也有疗效。主要药物有以下几种。

　　A.脑蛋白水解物(脑活素)：商品名施普乐，是从猪脑蛋白通过生物标准化酶解制成的一种低分子肽制剂。其主要作用非常复杂，主要有加强乙酰转移酶活性，增加腺苷酸环化酶活性，向脑细胞直接提供所需要的适当氨基酸序列的肽，增加大脑活动所需要葡萄糖的供应，主要用于脑血管，脑外伤、大脑反应不全等疾病及其后遗症的治疗。目前又用于AD、VD等痴呆疾病的治疗，其中对VD的疗效比AD好。不良反应偶有过敏、恶心、寒战和注射太快中的热感。有过敏体质者慎用，严重胃功能障碍者及妊娠头3个月者禁用。

　　B.小牛血去蛋白提取物(爱维治)：是从出生6个月内小牛血液通过超过滤等复杂现代制备的生物制剂。一般作用与脑活素相同外，还含有一种特殊的成分——肌醇磷酸寡糖，具有胰岛素样作用，但不影响人的胰岛素分泌。因而此药促进脑细胞对氧和葡萄糖的摄取和利用，改善缺血、缺氧组织的能量代谢，以恢复细胞的功能。另外对各种组织有增殖作用，而且与各种人类生长因子有协同作用。此药适用于脑血管疾病及其后遗症、外周性动静脉炎的治疗，还能促进各类伤口的愈合。不良反应较少，偶见过敏反应(药疹、红斑等)。因有胰岛素样作用，可引起个别老人血糖降低，故有血糖低、过敏体质者慎用。近年来，用此药治疗AD、VD和其他原因痴呆有较好的。1996～1998年国内用此药片剂与安慰剂进行多中心、双盲对照治疗轻至中度AD的临床验证，共治疗68例(两组各34例)，疗程3个月，剂量为400mg，3次/d。结果表明，此药明显改善患者的记忆和认知功能，提高患者的生活能力，不良反应轻微。

　　⑥自由基清除剂、抗氧化剂：氧化自由基可能参与AD脑细胞死亡过程。自由基引起的β-淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，引起细胞内氧化过程，导致自由基释放，AD患者尸检发现，脑组织内自由基增加。细胞核和线粒体，其中线粒体的DNA损害比细胞核更明显，而在体外实验中还发现其可引起培养的神经细胞生成过氧化氢，进而使细胞受损，而氧化代谢中产生的神经毒性自由基可能是AD的神经元退行性变的一个机制。抗氧化剂和自由基清除剂能保护神经细胞免受淀粉样蛋白的毒性，减少自由基生成和保护神经元免受自由基损害。故有人用抗氧化剂(维生素E、司来吉兰等)来治疗AD或延缓AD的进展。但这都是理论上的探讨，在实际应用中还缺乏证据。维生素E和司来吉兰(丙炔苯丙胺)因有强抗氧化作用，作为自由基清除剂，已用于帕金森病治疗。

　　⑦螯合剂：有些证据表明铝与AD有关，铝对胆碱能系统具有神经毒性作用，因而试图用螯合剂去铁胺(甲磺酸去铁胺)治疗AD，对48例AD病人肌注该药和安慰剂，为期2年的比较，该药对日常生活技能评分有下降。但其疗效不一定是由于螯合作用，有人证明该药能抑制自由基生成并抑制炎症。因需肌注及毒性副作用限制临床应用，另外铝在AD病理中的作用一直是有争议的。

　　⑧营养因子：又称生长因子。近年神经科学进展和中枢神经营养因子的发现，对中枢神经元变性和再生的研究，具有重要理论和实际意义，也为AD病因学和治疗开辟了新途径。大量资料表明在神经发育各阶段，可能整个一生中，神经元存活都受神经营养因子影响。营养因子包括神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、神经元存活因子(neuronal survival factor，NSF)和轴突伸长因子(neurite extension factor，NEF)，以NGF较为重要。据研究前脑胆碱能神经元有NGF受体，与胆碱能神经元关系密切。如将大鼠前脑基底节到海马的神经切断作为AD动物模型，向该模型脑内注入NGF，可使ChAT活性显著提高，且脑内生化改变与动物行为改善平行。因此有人提出营养因子代谢紊乱可能与AD神经病理有关，并可用于AD治疗。NGF为肽类物质，不易通过血脑屏障，有人设想采用：脑室内灌注人类重组NGF;移植含NGF编码的细胞，使之表达并释放NGF;研制作用于NGF受体，有NGF相似效应的合成非肽化合物。目前这些受体已被克隆，但此项研究应用于人类尚需时日。

　　⑨βA4生成特异化学抑制剂：AD可能有多种病因，通过不同生化途径，最终导致AD病理改变，而βA4沉积是个关键。治疗策略应针对抑制/调节βA4生成，阻止淀粉样蛋白合成和沉积，可望遏止疾病进程。开发某些蛋白酶如β-和γ-分泌酶(secretase)抑制剂，以阻止或减少βA4生成。抗β-褶叠肽LiAβ5体外实验能防止β纤维的生成。

　　银杏黄酮苷(舒血宁)：系β-淀粉样蛋白(βA4)生成特异化学抑制剂，银杏叶提取物制剂，能清除过氧自由基，抑制膜脂过氧化，有抗血小板凝集和抗微血栓形成作用，可改善脑循环和神经细胞代谢，增强记忆和改善认知功能。剂量40～80mg，2～3次/d。

　　⑩中医药：痴呆形成的原因相当复杂，涉及人体各个器官和系统，需多环节的治疗，而无论单味或双味中药，其均含有多种成分，可作为痴呆的多系统、多环节、多方法的综合治疗，且不良反应又小。在目前尚缺乏治疗痴呆疾病方法时，应大力发掘中药治疗痴呆疾病的潜力。中医认为老年痴呆的发病机制与年老脏腑衰老、心血渐耗、肾精亏虚，以致心肾失养，髓海空虚有关系，一般采用滋补肝肾、活血化瘀、化痰通络治则。目前有关治疗痴呆疾病的中药复方药物有数十种，但临床上常用的有通心络、脑衰片、回精煎、心脑血康等。值得一提的是近年中药促智药的开发取得了可喜进展，以下是具有潜在前景的3种中药：

　　A.银杏黄酮苷(银杏叶提取物、EGB761)：商品名较多，如白路达、脑恩等，是银杏叶提取物。其药理作用为：a.增加对脑缺氧的耐受性。b.抑制外伤和毒物所致脑水肿的发展。c.降低视网膜水肿和损害。d.抑制老年性胆碱能和肾上腺能受体的减少，增加海马区胆碱的重吸收。e.改善脑循环，从而改善脑的记忆和学习能力。f.抑制血小板激活因子，从而发挥神经保护作用。目前在临床上主要用于脑器质性疾病引起的认知障碍(如痴呆疾病)。不良反应极少，偶尔可有轻微胃部不适、头痛、皮肤过敏反应。

　　B.复方海蛇胶囊：商品名喜开恩，为中药复方制剂，系采用南海半环海蛇和玉足海参作原料而制成的纯天然海洋生物制剂。主要含有海蛇和海参酶解成分，其有抗凝、抗血小板聚集、抑瘤作用。试验研究证实，本药有强智促记、滋阴壮阳、提高记忆、促进神经细胞生长等作用，对老年记忆减退症、AD和VD有一定的治疗。

　　C.黄皮酰胺：是黄皮植物叶中提取的成分。经回避实验跳台、避暗及水迷宫等多种实验方法的行为学研究，发现其促智作用比吡拉西坦(脑复康)强50～100倍。黄皮酰胺来源于天然的生物，具有结构新、促智作用强、作用机制独特(钾离子通道阻滞剂)、毒副作用少等优点，可能是一种有前途的促智药。

　　D.人参皂甙：近年来国内外报道，人参可以促进学习和记忆，我国医学科学院药物研究所张均田等采用多种方法和模型，证明人参皂甙Rgl可促进记忆获得、巩固和再现。Rbl主要是改善记忆的获得和再现。推测Rbl和Rgl是通过神经递质(或)和促进脑内蛋白质和核酸合成影响记忆过程。长期摄入Rgl和Rbl，可增加小鼠脑重和脑皮质厚度，并使幼鼠海马CA3区锥体细胞上突触数目明显增多，也是一种颇具潜力的促智药。

　　⑪雌激素：雌激素对脑功能有较多的影响，尤其是认知功能，被认为与AD的病理机制有关。雌激素受体位于海马，海马与记忆有关并受AD的影响。雌激素能增加胆碱乙酰化酶的释放，在动物试验中发现能增加CA1海马区锥体细胞突触的发生。其他可能的机制是可以降低Aβ的沉积和调节糖代谢及脑血流。近年来研究资料表明，雌激素有清除自由基、抗神经萎缩、抗细胞凋亡、促进神经细胞生长等多种作用。自美国的一项有关用雌激素替代疗法可能明显延缓AD的发生报道后，目前又有很多有关文献报道，但未有肯定的结论。多数人认为雌激素延缓AD的发生和减少该病相对危险因素的作用机制尚不清楚，还需经前瞻性临床实验和长期的随访来证明。应注意其有增加乳腺癌和子宫内膜癌危险性等不良反应。

　　⑫脑血管扩张剂：这类药具有松弛小动脉血管壁平滑肌作用，促使血管舒张和增加脑的血流，提高脑皮质细胞的供血、供氧。目前临床上已经用于改善脑血液循环的药物大致可分4类：一类烟碱类制剂，常用的有烟醇(烟酰醇)和烟酸肌醇;二类罂粟碱样作用的药物，包括环扁桃酯(抗栓丸)、桂利嗪(脑益嗪)和罂粟碱;三类β受体兴奋剂，有巴美生(硫酸丁酚胺)、异克舒令(Isoxsuprine);四类α受体抑制剂，包括甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱、喜得镇)和妥拉唑林(Tolazoline)。

　　A.罂粟碱(papaverine)：是不具镇痛作用的鸦片生物碱，为平滑肌松弛药，能增进大脑血流量。剂量90～300mg/d，分2次服，副作用为颜面潮红、恶心、食欲缺乏、头昏、嗜睡等。

　　B.环扁桃酯(cyclandelate)：国内商品名为抗栓丸。对照研究表明该药能提高AD病人注意力，改善情绪。剂量600～900mg/d，分3～4次服，维持量每天300～400mg。不良反应为颜面潮红、皮肤灼热感，头痛和胃肠反应。

　　C.异克舒令(isoxsuprine)：为β-受体激动剂，具有扩张脑血管作用。剂量30～80mg/d，分3～4次服。副作用有颜面潮红、眩晕、心悸、低血压、无力、恶心等。

　　D.双氯麦角碱(hydergine，海得琴，弟哥静)：能促进脑细胞代谢和增加大脑血流量，改善认知功能。常用剂量3～4.5mg/d，分3次服用。一般需服数月才能见效。常见副作用有体位性低血压、鼻塞及胃肠道反应。

　　⑬其他

　　A.阿米三嗪/萝巴新(都可喜)：为抗缺氧药，通过其主要成分烯丙哌三嗪和阿吗碱提高血氧浓度，其中烯丙哌三嗪通过提高肺泡-毛细血管交换系统的效率来提高肺部血液带氧量，增加动脉内的氧量，来改善脑细胞的缺氧状态;而阿吗碱能改善微循环，使烯丙哌三嗪提高血氧浓度的作用增强而持久。本药能改善记忆、学习和认知功能，提高警觉性和注意力。用于需要氧的血管性或代谢性疾病，如脑血管疾病、缺血性眩晕、耳鸣和脑功能衰弱等。近年来，用于治疗痴呆疾病也有一定的疗效，尤以VD明显。每天2片，分2次服。不良反应少见，长期服用如出现体重下降、下肢感觉异常，应予以停药。偶见恶心、胃胀、胃痛、睡眠障碍、激动、焦虑、心悸等。过量可引起心动过速、低血压、呼吸急促等症状。严禁与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)并用，孕妇忌用。

　　B.胞磷胆碱(Citicoline)：核苷衍生物，是一种辅酶。通过增加脑血流量使脑血氧分压上升，促使大脑苏醒，用于脑外伤和脑手术伴发的运动障碍、意识障碍和脑缺氧等。偶有一过性血压下降、恶心、头晕、倦怠、失眠等。脑内出血期不宜应用。不能在同一部位反复肌内注射，静脉注射应缓慢。

　　⑭发展方向：老年痴呆的病因不明，发病因素又涉及很多方面，虽然目前有众多作用性质不同的益智药，但均是对症或替代治疗而不能根本上解决痴呆的治疗问题。近年来，人们试图通过AD的病理组织学、生物学、遗传学等研究从病因上来治疗AD。人们试图通过促进神经细胞的再生、防止或抑制痴呆发生的关键性病理组织改变、延缓脑细胞的老化、基因改进等方法做对因治疗，但目前均处于理论上的探讨或实验阶段，还没有突破性发现。

　　A.神经营养因子(NTF)：NTF有促进和维持神经细胞生长、成活分化和执行功能的作用，但不刺激细胞分裂。近年来，有很多的神经生长因子(NGF)被发现，临床常用的为NGF。动物实验证明，NGF能促进增殖和分化，调节AD神经元存活和生长，还能对受损神经元有修补和保护作用，是治疗的重要目的。实验室中，有NGF的胎鼠神经元比没有NGF的产生更多的细胞内Ach。因此，如能让制造Ach的细胞获得NGF就可以减缓其退变。临床实验中已显示部分患者口服NGF后，相关脑区烟碱受体数目上升。可惜，完整的NGF不能通过血脑屏障，因而有人直接把NGF注射对脑室或希望设计NGF活性肽以通过血脑屏障。最近有人设想使用促进脑内NGF生物合成的药物来治疗AD，但这些都正在试验中。

　　B.抗β-淀粉样蛋白产生的药物：减轻或消除脑内β-淀粉样沉淀和神经纤维缠结是治疗的又一目标。β-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(APP)经蛋白质水解而来，抑制所涉及的蛋白酶可预防β-淀粉样蛋白形成。发现这些酶非常困难。APP一般嵌入细胞膜内;其分解酶也可能结合于细胞膜，把这些酶从细胞膜分离可能使之灭活。然而，在组织培养中已经找出能减少β-淀粉样蛋白形成的抑制剂。另一策略是预防可溶性的β-淀粉样蛋白集聚，潜在的治疗药物是刚果红，它是一种可预防β-淀粉样蛋白集聚的染料。近来人们又设想，如果用Aβ疫苗刺激机体的免疫系统来清除老年斑或阻止更多的Aβ在脑内的沉积，而阻止AD的智能损害。按这一设想，Schenk等(1999)在美国《自然》杂志上报道AD鼠中的病理改变可被Aβ疫苗阻止，而且能提高鼠的记忆能力。以后，Schenk等将A1-14的抗体注入动物腹腔，其发生的效应与接种Aβ1-42多肽一样，显然抗体以的浓度进入脑内。另外，Schenk等通过许多动物实验为疫苗的安全提供了许多证据。目前正在做1期临床试验，但有人认为纯AD的临床诊断较困难，而且疫苗产生的自体免疫可能对其他脑组织有所损害;也有人指出要在人体上应用，还须很长的路要走，因而对Aβ疫苗治疗AD持谨慎态度。

　　C.抑制神经纤维缠结药物：神经纤维缠结被认为是Tau蛋白过度磷酸化时形成的。Tau蛋白以一种多聚状态帮助保持细胞骨骼中的微小管。当Tau蛋白过度磷酸化时，微小管分解，Tau蛋白集聚形成配对螺旋状细丝，对缠结形成有作用。防止异常磷酸化能稳定细胞骨骼，保持神经元功能。爱尔蓝(Ela)公司研究开发计划中选择先导化合物Aβ1-196(淀粉样蛋白抑制剂用于治疗AD)，在给药24h后能将AD小鼠模型海马部位的β-淀粉样蛋白减少70%。目前该公司探索其他除β-淀粉样蛋白途径外的方法，如γ-分泌β酶神经毒性抑制酶。

　　D.脑细胞移植治疗：近年来，在动物实验中移植胆碱能神经元组织可部分恢复实验性损伤动物所致的行为障碍及生化改变，而且遗传工程改造的成纤维细胞能表达ChAT，植入大鼠海马后能释放Ach。但这些均处于动物实验阶段，距临床用于治疗还有一段时间。即使上述所有新办法都无法完全防止AD的发生，但对降低AD患病率有重要意义。由于AD症状早期不明显，如果AD推迟发病5年，则能减少多达50%的病例。最近瑞典科学家(2002)在英国《自然》杂志上报道，在他们培育的一种实验鼠体内能分泌一种抑制剂，抑制蛋白磷酸酶1作用。通过给实验鼠喂食含有某种药物的食物，可控制这种抑制酶的作用，从而调节蛋白磷酸酶1在体内发挥作用的程度。试验也表明抑制蛋白磷酸酶1的作用，可以增强鼠的学习和记忆效率。但目前还没有在人体做实验的报道。

　　3.护理

老年痴呆的病因不明，发病因素又涉及很多方面，绝不能单纯的药物治疗。临床细致科学的护理对患者行为矫正、记忆恢复有着至关重要的作用。

　　(1)对长期卧床者，要注意大小便，定时翻身擦背，防止褥疮发生。

　　(2)对兴奋不安患者，应有家属陪护，以免发生意外。

　　(3)注意患者的饮食起居，不能进食或进食困难者给予协助或鼻饲。

　　(4)加强对患者的生活能力及记忆力的训练。

阿尔茨海默病性痴呆辨证论治

　　阿尔茨海默病性痴呆中医治疗

药物：

　　咨询你的医生是否有某些食物影响药物的疗效。