1.负责人

　　吕有勇：1977年内蒙古医学院医疗专业毕业，1982北京医科大学细胞遗传学研究生毕业。1985-1993年期间先后在日本东京大学、美国NIH/NCI，Fox Chase癌症研究中心进行肿瘤细胞分子生物学的学习和工作。

　　从事肿瘤生物学研究20余年，先后参加和主持国家863计划项目,国家973肿瘤项目，国家杰出青年基金，北京市科委重点项目,国家自然科学基金等二十余项研究课题,在胃癌及癌前病变转归及分子调控机理方面做了系统性的工作，主要在技术平台建立、跨学科研究体系的建立、资源与技术集成、实验室开放和GLP管理方面进行了积极的探索。

2、研究方向

　　通过长期的探索和积累，在细胞癌变的分子调控机理研究的基础上;逐步将科学问题聚焦到胃肠肿瘤分子标志谱的鉴定和临床评价，同时针对国际生物医学和肿瘤研究的发展趋势，进一步涉及到肿瘤基因和蛋白组学及系统生物学的研究。

3、发展历史

　　早在1982年，邓国仁教授从美国学习归来，在刘培楠和鄂征二位教授的支持下，组建了从事癌基因研究的课题小组，经过多年的努力，实验室逐步得到了发展。1992年在北京市科委的支持下，董志伟教授通过集成研究所的优势力量组建北京市高技术实验室并担任主任。1996年起由吕有勇教授担任实验室主任和首席专家并进行了实验室的二期建设，通过10余年的发展，实验室在优势人才、优势项目和优势条件的实验室发展理念驱动下，通过资源和技术的集成，积极推行教授负责制和开放式运行模式，立足求实、面向创新、逐步积累，使实验室在肿瘤生物学的基础与临床结合研究得到了长足的发展。

4、运行与管理模式

　　开放是实验室建设和发展的基本理念，开放是面向未来、面向世界的基础。实验室在开展研究工作的同时逐步形成技术优势并对外开放。在以DHPLC、组织芯片制备和显微切割三项技术对全社会开放取得良好效益的基础上，与北京华大基因/蛋白质研究中心和生物芯片北京国家工程中心合作共同发展了基因和蛋白表达谱鉴定及肿瘤生物学意义评价分析平台并对全社会开放。通过参与p53基因联合放疗临床试验和组织北京科委肿瘤研究重大项目，在整合北京地区肿瘤资源和技术优势、促进基础与临床的结合方面发挥了重要作用。

5、主要研究进展

　　近年来主要工作集中在基因和蛋白表达谱的建立及标志物鉴定及临床评价,在胃癌综合治疗临床队列建立和生物样本规范采集的基础上，从DNA-RNA-蛋白-细胞-宿主进行系统分析，重点鉴定用于胃癌早诊、预后生存期判断和预测化疗敏感性的分子标志谱/物，并进行了初步的临床样本验证，为深入开展工作和持续发展奠定了坚实的基础。

　　1) 肠型、弥漫型胃癌和癌旁形态学正常组织的基因表达谱的建立及临床意义：

　　利用Oligo基因芯片分析方法建立了肠型、弥漫型胃癌和癌旁形态学正常组织的基因表达谱，对肠型胃癌基因表达谱中差异表达基因进行生物学功能注释和临床意义分析。

　　明确了BAGEL 和SAM 在分析差异表达倍数小于2.0的基因有十分明显的差异，通过增加实验对照校正误差后分离得到的64个基因，可以区分癌与非癌组织。进一步通过支持向量(SVM)分析方法，筛选出32个基因可以识别癌与非癌。由于这组基因差异表达倍数小于2.0，大于1，属于弱差异的特征基因，可能具有识别肿瘤特异性的作用(J. Biomed Inform .2007,40: 552-560)

　　2) 一组胃黏膜早期癌变标志基因的鉴定及临床意义：

　　通过对癌与癌旁组织分别与正常人胃黏膜组织基因表达模式的比较，大约有46%的基因在形态学正常的肿瘤患者的癌旁组织中已发生了改变。这些基因的改变通常在肿瘤患者的癌和癌旁组织比较是难以发现的,其中鉴定出67个高表达基因可能与癌前病变发展为早期癌有关。进一步选择了一组有重要生物学功能的基因(EGR1，CYR61，ADAMTS1)，分别在临床样本进行了验证。确定EGR1在胃癌及配对癌旁形态学正常组织、异型增生、肠上皮化生和非癌患者正常胃黏膜组织中蛋白水平的变化与mRNA表达水平一致。而且表达部位随着病变程度的变化呈现逐渐从细胞核移向细胞浆的过程。这一结果不仅为阐明肿瘤发生发展规律和肿瘤早期诊断提供了重要线索而且为进一步研究肿瘤复发提供了新的思路。(中华医学杂志，2008，88(20)1384-1389)

　　3)优化了从RNA到蛋白，从肿瘤细胞系、组织到血清的分子标志鉴定和临床评价体系

　　以从基因表达谱中筛选出的MMP11基因为靶点，建立了基于表达谱数据挖掘、高通量组织微阵列/IHC、RNAi技术和ELISA整合的研究体系，明确了MMP11在胃癌细胞系和组织标本中过量表达，通过RNA干扰确定其参与细胞的恶性增殖调控。进一步利用ELISA技术检测了305例胃癌和302例非癌对照组血清中MMP11的水平。

　　结果表明，MMP11蛋白在胃癌病人血清中的表达水平明显高于非癌对照组(p<0.001)。对胃癌血清检测的灵敏度为45.2%,特异性为97.7%。这一结果表明MMP11过量表达与肿瘤转移复发的生物学特性和预后相关，有可能作为一个新的用于血清学检测的肿瘤分子标志物(Clin Cancer Res. 2008,14(1)74-81; 专利申请号：200710111205.7)。

　　4)一组胃肠肿瘤相关新基因生物学特性鉴定和临床意义的评价

　　我们在mRNA和蛋白水平分别克隆或鉴定出一组新的肿瘤相关基因P42.3/TS/MDEP(DQ150361)SRXN1/SH18(AF408415)、FBP2，AMP18和MFAP3L。这些基因已初步确定具有重要的生物学功能并在肿瘤的发生发展中起作用。其中P42.3/TS/MDEP、在胚胎期的多种组织中表达，成年后不表达，而在发生肿瘤时，再次表达，与配对正常组织比较，存在明显的差异性表达。通过系列研究表明该基因参与细胞恶性增殖调控，可能是一个具有重要生物学功能并参与细胞增殖调控的新基因。(Oncogene 2007,26(52)7371-79; 基因序号DQ150361;专利申请号：200610150095.0)。

　　MFAP3L与胃肠肿瘤肝转移相关，并发现可能是PI3K/AKT信号通路的新成员。上述肿瘤候选基因已制备了抗体，通过系统的大样本临床验证和评价有望获得重要新进展(J. Proteom Res，2008， 已接收)。

　　5)技术集成与国内外合作

　　在课题整体设计的基础上，对课题研究涉及的关键技术进行了优化和集成。强化了组织标本的质量控制和临床资料数据化管理;基因表达谱分析技术实现了芯片质量和实验操作及分析技术的规范化。甲基化分析的DHPLC技术平台、组织芯片及免疫组化分析技术平台已规模化运行，蛋白质组学成套技术得到高效运行，蛋白表达和抗体研制及鉴定已初具规模并在胃癌组织和血浆蛋白质组学研究方面取得进展(J. Proteom Res. 2007,6(8)3304-12 ; J. Proteom Res.2007， 6(11)4423-32。)

　　与中科院北京基因组研究所蛋白质研究中心、生物芯片北京国家工程中心、上海第二医科大学仁济医院、北京大学第一医院、人民医院;解放军总医院建立了良好的合作关系。与美国CASE大学，美国NCI，FOX CHASE 癌症研究中心，美国佛罗里达大学肿瘤研究所等院校进行学术和人员交流。特别是与本院放射科、胃肠外科、消化内科的合作研究均取得实质性进展，为推动转化医学研究的发展奠定了基础。

6、学术动态

　　近两年启动了国家高技术研究计划863重大专项“胃癌分子分型与个体化诊疗”课题，通过与国内7所具有胃癌临床与研究的优势医院合作，完成了课题的整体设计和具体实施方案，并为组建中国肿瘤基因组研究协作组(CCGC)和参与国际肿瘤基因组协作研究准备了条件;与国际大型制药企业阿斯利康中国癌症研究创新中心建立合作关系并获得资助。

7、研究生教育

　　注重研究生独立思考、相互学习、自我管理，特别是科学思想和科学作风的养成，其中研究生参与实验室日常管理具有特色。主持开课的《肿瘤生物学》研究生课程已连续了10余年，通过倡导研究型学习使教学水平和效果不断提升。20多年来，招收和联合培养博士、硕士研究生80余人，其中与北京大学附属临床医院，解放军军医大学，北京华大基因等多家院所联合培养50余名研究生，特别是长期支持内蒙医学院、青海医学院的研究生教育，已为西部地区培养了18名研究生，为促进当地肿瘤学科发展和学术水平的提升起到了积极的作用。从事了近10年的胃癌系统生物学研究课题取得初步进展，从DNA-RNA-蛋白质;从细胞系-组织-血清样本及动物模型的研究体系趋于完善;基于基因和蛋白表达谱的肿瘤分子标志物鉴定与临床评价策略取得实效。近期与科学院动物研究所合作的大肠癌干细胞研究取得初步进展。以部分研究进展撰写的报告分别在J. Biomed Inform 、J. Proteom Res、 Mut Res. FMM、 Oncogene、 Clin Cancer Res。发表。申报国际和国家发明专利3项，首次获得了TS/MDEP/p42.3转基因小鼠。实验资料数据库、实验室开放运行及管理体系进一步得到完善。

8、规划与展望：

　　1)科学技术问题与主要研究课题，以北京地区肿瘤临床问题和我院优势学科为切入点，进一步完善常见肿瘤的分子标志谱及临床应用的技术体系，在明确基因变异与胃癌肠肿瘤发生、发展规律的基础上，寻找具有重要生物学功能和临床应用价值的特异的标志基因和蛋白，开展系统的生物学功能鉴定和抗体的研制并进行大样本临床评价。

　　2)人才队伍建设

　　通过与临床科室对本室研究方向和内容有兴趣人员的密切合作，开展课题研究工作，以胃肠肿瘤为重点逐步形成基础与临床一体化的研究模式和团队。

　　3)实验室规范化运行和开放

　　人员职责：

　　A.研究员：具有明确的研究方向，独立负责一项以上国家级研究课题，能够独立指导各级科技人员和研究生开展研究工作，包括研究课题的申请、实验研究整体设计、数据分析、研究报告和论文撰写、投稿和修改。

　　B.副研究员：具有明确的研究方向，独立负责一项以上省部级研究课题，负责实验室的国内外学术交流和相关事务，能够协助指导各级科技人员和研究生开展研究工作，包括研究课题的申请、实验研究整体设计、数据分析、研究报告和论文撰写、投稿和修改。

　　C.助理研究员：具有明确的研究兴趣和任务，能够独立承担一项以上课题的研究工作和职责范围内的工作任务、能够协助指导研究生开展研究工作。能够独立进行课题申请、设计实验研究方案、数据分析、研究报告和论文撰写、投稿和修改。

　　D.主管技师：全面负责实验室关键技术的建立和完善，负责指导和规范研究生的实验操作技术。协助上级研究人员和实验室主任管理实验室的日常事物、以保证实验室各项工作的正常运行。

9.今后三年的预期目标及效益

　　1)科研项目申请，获得承担和参加3项以上国家科研项目的资助，总经费在1000万元以上，负责1-2项研究课题的组织与协调。

　　2)积极开展国际合作，在胃癌分子分型和个体化诊疗方法的研究和开发方面取得实质性进展。至少一项研究能够完成临床前实验工作。

　　3)科研产出方面获得标志性成果，在国际专业性学术刊物发表影响因子总分大50的SCI论文，申请发明专利2-3项。

　　4)为了保障实验室工作的持续发展和竞争力的增强，计划引进具有副教授以上职称人员1名。同时将结合实验研究工作的需要聘请客座研究人员2-3人。通过国际合作研究加强各类科技人员，包括博士研究生的规范化和国际化培训。创新性人才培养方面有实质性突破。

　　5)成为承担国家重大研究计划与国际合作的核心团队，实验室开放和技术平台社会化运行的窗口，肿瘤基础与临床结合人才培养的基地。为本院3-5个临床科室的研究工作提供实验条件和技术指导。为3-5个院校研究生培养和合作研究提供技术支持。

近3年代表性论文与专利：

　　1. Hua Deng, Rui-Fang Guo, Wen-Mei Li, Min Zhao, and You-Yong Lu: Matrix metalloproteinase 11 depletion suppresses cell proliferation in gastric cancer cells 2005, Biochem Bioph Res Com; 326: 274-281

　　2. Na Li, Ruifang Guo , Wenmei Li, Jianmin Shao, Shuting L, Kang Zha, Xishu Chen, Ningzhi Xu, Siqi Liu, Youyong Lu: A proteomic investigation into a human gastric tumor cell Line BGC823 treated with diallyl trisulfide. 2006, Carcinogenesis 27(6)1222-1231

　　3. Yan-Hong Yang, Min Zhao, Wen-Mei Li, Ying-Yu Chen, Bin Kang, You-Yong Lu: Expression of programmed cell death 5 gene involves in regulation of apoptosis in gastric tumor cells. 2006, Apoptosis, 11(6):993-1001

　　4.Wang X, Wang F, Taniguchi K, Seelan RS, Wang L, Zarfas KE, McDonnell SK, Qian C,Pan K, Lu YY, Shridhar V, Couch FJ, Tindall DJ, Beebe-Dimmer JL, Cooney KA, Isaacs WB, Jacobsen SJ, Schaid DJ, Thibodeau SN, Liu W: Truncating variants in p53AIP1 disrupting DNA damage-induced apoptosis are associated with prostate cancer risk. 2006,Cancer Res.66(21):10302-7

　　5. Shizhu Zang, Ruifang Guo, Liang Zhang, Youyong Lu:Integration of statistical inference methods and a novel control measure to improve sensitivity and specificity of data analysis in expression profiling studies. 2007, J. Biomed Inform 40: 552-560

　　6. Xiaoqing Xu , Wenmei Li , Xiaojun Fan, Yunyan Liang, Min Zhao, Jingyu Zhang，Yumei Liang, Wei Tong, Jun Wang, Weiping Yang and Youyong Lu:Identification and characterization of a novel p42.3 gene as tumor- specific and mitosis phase-dependent expression in gastric cancer.2007, Oncogene 26(52), 7371–7379

　　7. Na Li, Jun Zhang, Yumei Liang, Jianmin Shao, Fuli Peng, Maomao Sun, Ningzhi Xu, Xianghong Li, Rong Wang, Siqi Liu, Youyong Lu: A controversy tumor marker: Is SM22 a proper biomarker for gastric cancer cells?2007, J. Proteom Res.6(8)3304-3312

　　8. Jun Zhang, Bin Kang, Xiaohui Tan, Zhigang Bai, Yumei Liang, Rui Xing, Jianmin Shao, Ningzhi Xu, Rong Wang, Siqi Liu, Youyong Lu: Comparative analysis of the protein profiles from primary gastric tumors and their adjacent regions MAWBP may be a new-protein candidate involved in gastric cancer 2007, J. Proteom Res. 2007,6(11) 4423-4432

　　9. Yan-Hong Yang, Hua Deng, Wen-Mei Li, Qing-Yun Zhang, Xiao-Ting Hu, Bai Xiao, Hai-Hong Zhu, Pai-Li Geng, You-Yong Lu: Identification of Matrix metalloproteinase 11 as a predictive tumor marker in serum based

　　on gene expression profiling 2008, Clin Cancer Res 14(1) 74-81

　　10. Bin Kang, Rui-Fang Guo, Xiao-Hui Tan, Min Zhao, Zhuo-Bin Tang and You-Yong Lu: Expression status of ataxia-telangiectasia-mutated gene correlated with prognosis in advanced gastric cancer 2008, Mut Res. FMM , 638, 17-25.

　　11. Bin Kang, Chunyi Hao, Hongyi Wang, Jun Zhang, Rui Xing, Jianmin Shao, Wenmei Li, Ningzhi Xu, Youyong Lu and Siqi Liu :Evaluation of hepatic-metastasis risk of colorectal cancer upon the protein signature of PI3K/AKT pathway , 2008 J. Proteom Res. (in press)

　　12. Lei Du, Hongyi Wang, Leya He, Jingyu Zhang, Biyun Ni, Xiaohui Wang, Haijing Jin, Nathalie Cahuzac, Maryam Mehrpour, Youyong Lu and Quan Chen: CD44 is of functional importance for colorectal cancer stem cell. 2008 Clin Cancer Research (in press)

专利：

　　1.发明名称：体外辅助鉴定肠型胃癌及其分化程度的方法及其专用试剂盒

　　申请号：CN200510088893.0

　　申请日: 2005年

　　申请人:吕有勇 郭瑞芳 臧师竹 张亮

　　2. 发明名称：抗肿瘤特异性标志蛋白TS/MEDP的抗体制备及用途

　　申请号：200610150095.0

　　申请日: 2006年10月26日

　　申请人:吕有勇 许小青 李文梅 梁云燕 樊晓军 王代树

　　2008年4月30日公告(公开)

　　3.基质金属蛋白酶MMP11的血清学检测方法及用途

　　申请号：200710111205.7

　　申请日: 2007年10月26日

　　发明人：吕有勇、杨艳红