当蚊叮人吸血时，蚊体内的感染期幼虫钻入人体。一般认为幼虫迅速侵入附近的淋巴管，并移行至大淋巴管及淋巴结寄生，发育为成虫。马来丝虫主要寄生在上、下肢的浅表淋巴系统，尤以下肢为多；班氏丝虫除寄生在浅表淋巴系统外，多寄生于深部淋巴系统中，如下肢、阴囊、精索、肾盂等部位。当雌雄虫体交配后，雌虫即产生微丝蚴。微丝蚴自淋巴系统进入血液循环，一般白天滞留于肺及其他器官的毛细血管内，夜间开始出现于周围血液中。这种夜现周期性机制尚未完全阐明，可能与宿主的生理状况、生活习惯,尤其是睡眠习惯有关；亦与微丝蚴特有的生物节律有关，这种节律受宿主的昼夜节律影响并与之同步。丝虫从感染期幼虫侵入人体至发育为成虫并产生微丝蚴的时间，一般约需8～12个月。微丝蚴在人体内可存活2～3个月，成虫约可存活3年。
对丝虫病的发病机制至今尚未完全阐明，丝虫病的发生与发展取决于多种因素，与宿主的机体反应性、感染的虫种、程度和次数以及虫体的发育阶段、寄居部位和成活情况等因素有关。一些实验证明，丝虫的感染期幼虫、成虫和微丝蚴以及其代谢产物都具有抗原性，机体可产生对抗丝虫的特异性抗体。人体感染丝虫后，血清中IgG和IgE水平均有升高。实验还证明，丝虫感染后除产生体液免疫外，还可能有细胞免疫参与，例如实验发现致敏动物还可出现皮肤的迟发型变态反应和巨噬细胞移动抑制现象。
此外还观察到切除胸腺的小鼠对丝虫的易感性增高，并出现微丝蚴血症。一般认为，在丝虫病的急性期变态反应起重要作用。童虫和成虫的代谢产物，尤其是感染期幼虫蜕皮时的分泌物，雌性成虫子宫分泌物以及死虫及其分解产物均可引起局部和全身的变态反应。晚期丝虫病与丝虫成虫阻塞淋巴流有重要关系。但晚期患者发生进行性象皮肿时，常不能证明宿主体内还有活丝虫存在，血中也难以查见微丝蚴。患者血清中IgG升高，因此在晚期丝虫病发病机制中是否还有自身免疫因素存在，尚待证实。人体对丝虫感染的获得性免疫既不能已感染的虫体，也不能防止再感染。